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L’équipe de Véronique Witko-Sarsat, en collaboration avec le Service de Médecine Interne de l’Hôpital Cochin vient de montrer une nouvelle voie d’activation de la réaction inflammatoire par l'autoantigène lui-même, dans une vascularite autoimmune, la granulomatose avec polyangéite.

Shema

Cette étude publiée dans le Journal of Clinical Investigation met en avant, pour la première fois, une double composante auto-inflammatoire et auto-immune qui pourrait ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques plus ciblées.

La granulomatose avec polyangéite (anciennement dénommée granulomatose de Wegener) est une inflammation des vaisseaux ou vascularite, nécrosante, caractérisée par une atteinte pulmonaire et rénale. C’est une maladie rare, mortelle en l’absence de traitement, qui aujourd’hui repose sur une association de corticothérapie et d’immunosuppresseurs et plus récemment d’une thérapie ciblant les lymphocytes B au moyen d’anti-CD20. Les neutrophiles sont des acteurs "clé" dans cette pathologie car ils sont à la fois les acteurs de la destruction des vaisseaux et la cible d’autoimmunité.

Les chercheurs ont découvert que la protéinase 3, qui est la cible des autoanticorps caractéristiques de cette vascularite, était exprimée à la membrane des neutrophiles apoptotiques et perturbait ainsi leur élimination par les macrophages. Alors que la phagocytose d’une cellule apoptotique en conditions physiologiques, a un effet anti-inflammatoire, la protéinase 3 est ici perçue comme un signal de danger par le macrophage, déclenchant une réponse d’alerte adressée au système immunitaire et favorisant une réponse auto-immune.

En collaboration avec l’équipe de Sylvain Perruche à Besançon, il a pu être mis en évidence que cette activation erronée envoie des signaux stimulateurs aux cellules dendritiques plasmacytoïdes qui sont au centre des mécanismes impliqués dans l’élimination des cellules apoptotiques, véritables garde-fou évitant une réponse immunitaire contre le soi. Cette mobilisation des cellules dendritiques plasmacytoïdes entraîne l’activation de lymphocytes T CD4 Th9/Th2 générant un microenvironnement favorable à l’autoimmunité. De façon remarquable, une étude immunohistochimique a permis de montrer que les macrophages sont au contact de cellules dendritiques plasmacytoïdes et de neutrophiles apoptotiques au sein des granulomes inflammatoires des patients.

 

Cette étude a mis en évidence l'implication de la voie du récepteur de l’Interleukine-1 (IL-1) pour laquelle de nombreux inhibiteurs sont déjà disponibles et qui n’a, jusqu’à présent, fait l’objet d’aucun traitement ciblé dans cette maladie. Enfin, la modulation des cellules dendritiques plasmacytoïdes représente une autre stratégie thérapeutique possible, déjà envisagée dans d’autres pathologies. Autant de voies thérapeutiques nouvelles à explorer pour cette pathologie afin d'améliorer la prise en charge des patients.

Il reste à comprendre si ce mécanisme unique de « double jeu » de l'autoantigène dans un processus autoinflammatoire et autoimmun est une nouvelle excentricité de la protéinase 3 ou un modèle plus général pour nous aider à comprendre d’autres maladies inflammatoires systémiques ?

Contact : Véronique Witko-Sarsat

 

Référence :

Proteinase 3 on apoptotic cells disrupts immune silencing in autoimmune vasculitis.
Millet A, Martin KR, Bonnefoy F, Saas P, Mocek J, Alkan M, Terrier B, Kerstein A, Tamassia N, Satyanarayanan SK, Ariel A, Ribeil JA, Guillevin L, Cassatella MA, Mueller A, Thieblemont N, Lamprecht P, Mouthon L, Perruche S, Witko-Sarsat V.
J Clin Invest. 2015 Oct 5. pii: 78182. doi: 10.1172/JCI78182. [Epub ahead of print]
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