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Etude dirigée par Julie Cocquet, équipe de Daniel Vaiman

La différenciation des spermatozoïdes fait intervenir un programme génétique et épigénétique spécifique à la fin duquel la quasi-totalité des protéines associées à l’ADN, les histones, est remplacée par un autre type de protéines responsables de la compaction extrême de l’ADN, les protamines. Ceci facilite le déplacement des spermatozoïdes et la protection de leur génome et pourrait également avoir un impact sur le développement de l’embryon. L’étude dirigée par Julie Cocquet (équipe Génomique, Epigénétique et Physiopathologie de la Reproduction), récemment publiée dans le journal Cell Death & Differentiation, montre que la protéine SLY joue un rôle clef dans cette réorganisation de la chromatine des spermatozoïdes au cours de leur différenciation.

Figure

SLY est une protéine spécifiquement exprimée dans les spermatides de souris ; son absence entraîne la dérégulation de plusieurs centaines de gènes au cours de la spermiogenèse, produisant des anomalies de morphologie, mobilité et compaction du noyau des spermatozoïdes, ainsi qu’une infertilité masculine. Son mécanisme d’action restait jusqu’ici inconnu. Dans l’étude publiée dans le journal Cell Death & Differentiation, l’équipe a montré, par immunoprécipitation de la chromatine, que SLY se fixe sur les promoteurs de nombreux gènes ; parmi ces gènes se trouvent des gènes codants pour des variants d’histones (notamment des variants d’H2A) et codants pour des protéines impliquées dans le remodelage de la chromatine, comme l’enzyme DOT1L qui modifie l’histone H3 sur son résidu K79 (H3K79 méthyltransferase). En l’absence de SLY, DOT1L ainsi que le niveau de H3K79 méthylé sont diminués dans les spermatides ; ceci est associé à d’autres perturbations du ‘code’ histone des spermatides (notamment une diminution de l’acétylation de l’histone H4) avec pour conséquence un remodelage anormal de la chromatine des spermatides (enlèvement et remplacement des histones moins efficaces). Les spermatozoïdes issus de cette spermiogenèse anormale présentent une plus grande rétention d’histones, une moindre compaction de leur noyau et ainsi une plus forte fragilité de leur ADN. L’équipe et ses collaborateurs ont également montré que SLY interagit avec le complexe Ncor/SMRT, un régulateur de l’expression génique qui pourrait être à l’origine de l’action de SLY. Ce travail via l’identification des partenaires et gènes cibles de SLY a permis de mettre en évidence de nouveaux acteurs impliqués dans le remodelage de la chromatine chez la souris et potentiellement chez l’homme.

photoOutre une infertilité masculine, des défauts de remodelage et de compaction de la chromatine pourraient affecter le développement de l’embryon en devenir, lorsque l’infertilité masculine est surmontée via des techniques d’assistante médicale à la procréation, comme la fécondation in vitro (FIV) ou l’injection intra-cytoplasmique de spermatozoïdes (ICSI). Il est donc essentiel d’identifier et de caractériser les acteurs impliqués dans le remodelage de la chromatine au cours de la spermiogenèse.

 

Reference

Moretti C, Serrentino ME, Ialy-Radio C, Delessard M, Soboleva TA, Tores F, Leduc M, Nitschké P, Drevet JR, Tremethick DJ, Vaiman D, Kocer A, Cocquet J. SLY regulates genes involved in chromatin remodeling and interacts with TBL1XR1 during sperm differentiation. Cell Death Differ. 2017 Jun;24(6):1029-1044. doi: 10.1038/cdd.2017.32. PMID:28475176

 

Contact chercheur

 

Légendes

Figure :  Figure modèle représentant le mode d’action de SLY au cours de la spermiogenèse (adaptée de Moretti et al. 2017). En noir et blanc sont représentés les stades de la différenciation des spermatides en spermatozoïdes au cours de la spermiogenèse.
Au cours d’une spermiogenèse normale (panel de gauche), SLY interagit avec le complexe SMRT/N-Cor et se fixe sur les promoteurs de gènes impliqués dans la régulation génique, la régulation de la chromatine et la voie de régulation de l’ubiquitine. SLY contrôle notamment l’expression de variants d’histones H2A et de l’histone méthyl transférase DOT1L. Dans les spermatides allongées, il y une recrudescence de la méthylation de H3K79 (contrôlée par DOT1L) et de l’acétylation de l’histone H4. Ces marques sont présumées être un prérequis au remplacement des nucléosomes (en rose) par les protamines (en violet). Ce processus est nécessaire à la compaction du noyau des spermatozoïdes.
En cas d’absence de SLY (panel de droite), de nombreux gènes sont dérégulés : les gènes codants pour les variants d’histones H2A sont surexprimés, tandis que DOT1L est sous-exprimé. Ceci entraîne une diminution de la méthylation de H3K79 et de l’acétylation de H4 dans les spermatides allongées. Le remodelage de la chromatine est alors anormal, et un plus grand nombre de nucléosomes (histones) reste dans le noyau de spermatozoïdes entraînant une compaction moins élevée du noyau et une plus grande fragilité de son ADN.

Photo : Immuno-détection de DOT1L (en rose) à différentes étapes de la spermiogenèse. Noyaux marqués au DAPI (en bleu).