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Etude dirigée par Ralf Jockers, équipe Pharmacologie fonctionnelle et Physiopathologie des Récepteurs Membranaires

Les chercheurs de l'équipe du Dr R. Jockers (équipe de Pharmacologie fonctionnelle et Pathophysiologie des Récepteurs membranaires), en collaboration avec des collègues de France et des États-Unis, décrivent dans le numéro de juillet du British Journal of Pharmacology, la synthèse et la caractérisation de nouveaux composants proches de la mélatonine. L’un d’entre eux présente la caractéristique de se lier uniquement aux récepteurs membranaires sans pouvoir pénétrer dans les cellules, contrairement à la mélatonine naturelle. Il a permis de différencier pour la première fois les signalisations extracellulaire et mitochondriale de la mélatonine.

 

Légende photo

Images de microscopie représentatives de cellules HEK293 intactes (i, iii) et perméabilisées (ii, iv), non-transfectées, incubées avec 100 mM ICOA-9 (i, ii) (vert) ou ICOA-13 (iii, iv) (rouge). Les noyaux sont marqués au DAPI (bleu). Echelle, barre = 50 µm.

 

La mélatonine est un agent physiologique majeur de la régulation du rythme circadien et des cycles du sommeil. Toute dérégulation de cette hormone peut avoir des effets délétères et a même été liée à des maladies neurodégénératives telles que les maladies de Parkinson, d'Alzheimer ou de Huntington.

Les effets physiologiques de la mélatonine sur le cerveau sont contrôlés par les propriétés de cette hormone et de ses récepteurs. Lorsque la mélatonine se lie à son récepteur à la surface cellulaire, un signal biochimique est envoyé dans la cellule. Mais des données récentes suggèrent que cette interaction peut également se produire à l'intérieur de la cellule, plus précisément sur les mitochondries des cellules du cerveau. 
Cette hypothèse suggérait l’existence de récepteurs mitochondriaux à la mélatonine. Pour vérifier leur existence et mieux comprendre les effets thérapeutiques de la mélatonine, il était nécessaire de disposer d’outils permettant de différencier les différents niveaux de signalisation de la mélatonine : extracellulaires et mitochondriaux. La capacité de la mélatonine à circuler librement dans les cellules constituait une difficulté supplémentaire dans cette étude.

L’équipe de Ralf Jockers et ses collaborateurs ont donc synthétisé une série de composants apparentés à la mélatonine, doués de propriétés chimiques spécifiques. Des « étiquettes » fluorescentes ont été ajoutés à ces composants afin d’en faciliter le suivi dans la cellule.

Parmi les composants analysés, l’hormone synthétique ICOA-13, s’est révélée particulièrement intéressante car si elle conserve les propriétés de fixation au récepteur membranaire MT1 à la mélatonine, elle est en revanche incapable de pénétrer dans la cellule, et donc de gagner les mitochondries. Ce composant a permis pour la première fois de discriminer le signal biochimique à la surface cellulaire des neurones de celui de leurs récepteurs mitochondriaux intracellulaires. 
ICOA-13 constitue donc un outil moléculaire clef pour avancer dans la compréhension des mécanismes moléculaires précis par lesquels la mélatonine exerce ses effets physiologiques et de son rôle dans la santé humaine. ICOA-13 pourrait jouer un rôle essentiel dans la conception de nouveaux médicaments et de nouveaux traitements pour de nombreuses maladies neurodégénératives.

 

Vidéo

Différenciation des signaux transmis par la mélatonine à la surface cellulaire ou dans les mitochondries neuronales. 2017, online video, Research Square LLC, Durham (Pour lire la vidéo, cliquer sur l'image).

 

Référence 

Gbahou F*, Cecon E*, Viault G, Gerbier R, Jean-Alphonse F, Karamitri A, Guillaumet G, Delagrange P, Friedlander RM, Vilardaga JP, Suzenet F, Jockers R. Design and validation of the first cell-impermeant melatonin receptor agonist. Br J Pharmacol. 2017 174(14):2409-2421 * equal contributions.

 

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