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Une étude dirigée par Chantal Desdouets

Le foie est un organe doué d'une fantastique capacité à régénérer.

En effet, si une partie du foie est lésée ou enlevée chirurgicalement, on constate une recrudescence de divisions cellulaires telle que le foie retrouve très rapidement sa taille normale. Comment induire une régénération du tissu hépatique ? L'hépatectomie partielle qui définit une résection est un geste médical couramment indiqué. Cette opération est ainsi pratiquée chez des malades frappés d'une nécrose massive au cours d'hépatites virales ou toxiques, de tumeurs hépatiques bégnines ou malignes ou de malformations hépatiques.

Au terme de la régénération du tissu, l'organe récupère non seulement son poids de départ mais également ses fonctions physiologiques (métabolique, détoxification...) essentielle à la survie. La compréhension des mécanismes mis en jeu dans la régénération hépatique est essentielle pour le développement des stratégies cliniques améliorant l'efficacité de régénération. L'étude menée par l'équipe de Chantal Desdouets, Inserm - Institut Cochin, publiée le 21 février 2018 dans Cell Reports révèle le rôle majeur de la kinase LKB1 (liver kinase B1) dans la régénération hépatique et ses mécanismes d'action.

La  protéine LKB1 est communément appelée « master kinase ». En effet, LKB1 est capable de réguler l'activité d'au moins 14 cibles différentes, contrôlant ainsi un large éventail de processus biologiques. Initialement découverte comme gène suppresseur de tumeur, LKB1 est également mutée dans divers cancers humains. Dans le foie adulte, LKB1 présente un rôle majeur dans le contrôle de l'homéostasie  glucidique et lipidique. Toutefois, son implication dans le processus de régénération hépatique n'avait jamais été caractérisée. En réalisant des hépatectomies sur des souris déficientes en LKB1, spécifiquement dans les hépatocytes, les auteurs ont découvert deux rôles essentiels de LKB1 dans la régénération du foie. Tout d'abord, LKB1 contrôle la prolifération des hépatocytes en régulant l'activité du récepteur liant le facteur de croissance épidermique (EGFR, de l'anglais Epidermal Growth Factor Receptor). En effet, LKB1 régule la phosphorylation de l'EGFR, mais aussi l'expression du gène codant pour ce récepteur. Il est intéressant de noter que l'activation du récepteur est essentielle à la réponse régénérative, mais la voie de l'EGFR est également connue pour être dérégulée dans le cancer du foie. D'autre part, les auteurs démontrent que  LKB1 est un gardien de l'intégrité génomique en contrôlant la progression en mitose. Au cours de la métaphase, LKB1 assure l'organisation et l'orientation d'un fuseau de microtubules intègre. Cet événement est essentiel à la ségrégation correcte des chromosomes et permet une répartition équivalente du matériel génomique lors de la division cellulaire. LKB1 permet  ainsi d'éviter l'émergence d'une instabilité chromosomique, marque aujourd'hui bien connue du processus de transformation.

En conclusion, ces travaux démontrent que la kinase LKB1 est essentielle pour une régénération hépatique contrôlée. Ces résultats ont une implication majeure en clinique puisqu’ils révèlent l’importance de vérifier que l’activité de LKB1 n’est pas altérée dans le foie de patient devant subir une résection chirurgicale. La mesure de l’activité LKB1 hépatique permettra d’identifier les patients pour lesquels la probabilité de restaurer les fonctions physiologiques du foie après hépatectomie sont plus élevées.

 

 

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Bibliographie

LKB1 as a Gatekeeper of Hepatocyte Proliferation and Genomic Integrity during Liver Regeneration.
Vanessa Maillet, Nadia Boussetta, Jocelyne Leclerc, Véronique Fauveau, Marc Foretz, Benoit Viollet, Jean-Pierre Couty, Séverine Celton-Morizur, Christine Perret, Chantal Desdouets. Cell Reports 22, 1994–2005, February 20, 2018.