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Le rapport scientifique et moral du Co-responsable d'équipe au sein de l'Institut Cochin donne un bon aperçu des activités de recherche soutenues par l’APEMM en 2012-2013.

Georges Bismuth

 

 

 

 

APEMM

Assemblée Générale du 5 juin 2013

 

RAPPORT MORAL

 

Monsieur le Président,

Mesdames et Messieurs les membres du Bureau,

Mesdames et Messieurs les membres du Conseil,

 

Durant l’année écoulée, l’APEMM a poursuivi sa mission essentielle de mise à disposition de fonds, gérés par son entremise, aux équipes de recherche de l’Institut Cochin et de ses plateaux techniques. L’Institut Cochin, avec le renfort essentiel de ses nombreuses plateformes technologiques, est un très important centre de recherche biomédicale affilié à l’Université Paris Descartes, ainsi qu’à l’INSERM et au CNRS, et où près de 700 personnes consacrent leurs travaux à l’amélioration de nos connaissances de différentes pathologies humaines, notamment par des approches génétiques. L’APEMM, toujours très appréciée pour la grande souplesse de sa gestion quant à l’utilisation des fonds, a contribué à maintes reprises à soutenir l’avancée de ces travaux de recherche. A son échelle, en élargissant les modes de financement de la recherche effectuée à l’Institut Cochin, l’APEMM a ainsi aidé à la réalisation de cette tâche collective, au service de la santé humaine.

Une fois de plus, les contributions de l’APEMM ont été nombreuses durant la mandature écoulée et nous ne pouvons que nous en féliciter. De nombreuses équipes ont fait appel à l’association au cours de ce mandat au sein des 3 départements que compte aujourd’hui l’Institut Cochin, ainsi que parmi ses plateaux technologiques qui tiennent une place essentielle dans son potentiel de recherche.

Voici quelques exemples significatifs, par département, des recherches effectuées pour lesquelles le soutien de l'APEMM a été important :

 

Dans le département Endocrinologie, Métabolisme et Diabète :

 

Pascale BOSSARD et son équipe travaille sur l’implication du récepteur nucléaire COUP-TFII dans la détection hypothalamique du glucose et l’établissement d’une désensibilisation aux hypoglycémies récurrentes. Les accidents hypoglycémiques récurrents chez les diabétiques provoquent à long terme une détérioration de la capacité neuronale à détecter les chutes de glycémie (syndrome d’HAAF : « hypoglycemia associated autonomic failure ») et à y répondre par la stimulation de la sécrétion d’hormones dites de contre-régulation. Ces travaux ont permis de démontrer, en utilisant des modèles murins d’invalidation conditionnelle, que l’expression du facteur de transcription COUP-TFII dans une sous-population neuronale de l’hypothalamus ventro-médian était primordiale dans la réponse du système nerveux central à l’hypoglycémie et que le maintien de son expression protégeait contre l’apparition du syndrome d’HAAF. Cette protection passe par le maintien d’une sensibilité normale à l’insuline des neurones hypothalamiques via le facteur de transcription FoxO1 et par une activation du senseur métabolique AMPK. Ce travail vient d’être publié dans la prestigieuse revue PNAS.

 

Benoit VIOLLET et Marc FORETZ cherchent à mieux comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans le contrôle du métabolisme énergétique et à déterminer comment une modulation du métabolisme énergétique peut impacter les maladies métaboliques (et vice versa). L'obésité est un problème de santé public majeur du fait de son augmentation épidémique et des maladies qui lui sont associées, en particulier le diabète de type 2 et la résistance à l'insuline. Les moyens pharmacologiques actuellement disponibles sont limités et peu efficaces, d'où la nécessité de rechercher de nouvelles cibles thérapeutiques. L'obésité est associée à un état inflammatoire chronique de faible intensité qui se caractérise par une infiltration massive de macrophages pro-inflammatoires au niveau du tissu adipeux. La protéine kinase activée par l'AMP (AMPK) est un senseur énergétique qui joue un rôle important à la fois dans le contrôle du métabolisme énergétique et la régulation de l'inflammation en diminuant l'expression des médiateurs pro-inflammatoires de l'insulino-résistance. L'objectif de leurs travaux de recherche est d'étudier le rôle physiopathologique de l'AMPK exprimée dans les macrophages en relation avec le statut inflammatoire du tissu adipeux. Ces travaux devraient nous éclairer sur l'utilisation potentielle de l'AMPK comme cible thérapeutique dans le traitement des désordres inflammatoires chroniques, en particulier au cours de l'obésité. Pour mener à bien cette recherche, ils ont obtenu une subvention de la société francophone du diabète dont la gestion financière est assurée par l'APEMM. Ces fonds sont employés pour l'achat de produits biologiques et de consommables pour la réalisation de ce programme de recherche.

 

L’équipe de Ralf JOCKERS étudie la famille des récepteurs couplés aux protéines G hétérotrimériques (RCPG) avec des contributions récentes tout à fait majeures comme la démonstration d’un lien entre certains récepteurs à la mélatonine et le diabète de type 2, travail publié en 2012 dans la prestigieuse revue Nature Genetics. Leur équipe appartient à un Groupement de Recherche (GDR) du CNRS, le GDR-3545, permettant de structurer la recherche en France dans un domaine donné, et dont le focus est l’étude de la famille de ces récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). Les quatre objectifs de ce GDR sont : a) de structurer et d'animer la communauté RCPG en France, b) de renforcer les contacts et échanges avec l'industrie par des partenariats actifs, c) de fédérer la recherche dans ce domaine entre les différents organismes de recherche (CNRS, Inserm, CEA, INRA, Universités) et d) de soutenir des jeunes chercheurs dans ce domaine. Dans ce cadre, l'APEMM intervient dans la gestion de la contribution des partenaires industriels au sein du GDR-3545.

 

L’équipe de Clara NAHMIAS travaille sur le rôle d’ATP3, une nouvelle cible thérapeutique dans le cancer du sein. Elle montre dans ses travaux qu'ATIP3 inhibe la migration cellulaire et ralentit l'apparition de métastases du cancer du sein en réduisant la dynamique des microtubules. Cette étude a fait l'objet d'une publication parue en 2013 dans Cancer Research. Durant l'année 2012-2013, l’APEMM a géré pour cette équipe des fonds en provenance de l’association "Le cancer du sein, parlons-en !" et de l'association "Prolific". Ces fonds ont été employés pour l’achat de matériel et de réactifs, de divers frais de plateformes et de frais de mission et de vacations pour une chercheuse non-statutaire. Ils ont également servi à régler les frais de publication d'un article scientifique.

 

Dans le département Infection et Immunité et Inflammation :

 

L’équipe de Véronique WITKO-SARSAT travaille sur des marqueurs moléculaires impliqués dans le devenir des polynucléaires neutrophiles au cours de l’inflammation, ainsi que dans des contextes d’hémopathies malignes dans lesquelles ce lignage est impliqué. Un de ses axes de recherche majeur porte sur PCNA (« proliferating cell nuclear antigen »), une protéine qui module l’apoptose de ces cellules quand elle est localisée dans le cytosol. Ses travaux récents, en analysant les cellules de patients atteints de leucémie myéloïdes chroniques en collaboration avec le Pr Didier Bouscary (Service Hématologie Hôpital Cochin), montrent que PCNA pourrait être un marqueur des cellules de leucémies aigües myéloïdes, dont la localisation cytoplasmique pourrait influencer la résistance des cellules leucémiques à l’apoptose induite par la chimiothérapie.

 

Dans le département Génétique, Développement et Cancer :

 

L’équipe d’Hélène Gilgenkrantz étudie les mécanismes qui président au contrôle de la régénération hépatique. Le projet a pour but de mieux comprendre le défaut de régénération hépatique observé en cas de stéatose du foie. En effet, les maladies métaboliques hépatiques sont devenues un problème de santé public majeur du fait de l’augmentation épidémique de l’obésité et des maladies qui lui sont associées, comme le diabète de type 2 et l’insulino-résistance. Dans ce cadre, celles-ci s’accompagnent souvent d’une accumulation de triglycérides intra-hépatocytaires, ou stéatose hépatique. En étudiant deux modèles murins de stéatose hépatique, l’un génétique (souris obèses ob/ob), l’autre induit par un régime déficient en choline et méthionine (MCD), Hélène Gilgenkrantz et ses collaborateurs ont montré l’implication de la voie de signalisation du récepteur de l’EGF (EGFR) dans le défaut de régénération. Ils ont confirmé la modulation de ce récepteur dans le foie des patients souffrant de stéatose hépatique. Ils confortent actuellement ces résultats par des expériences de restauration de l’EGFR. Dans ce cadre, les fonds qui ont été gérés par l’APEMM proviennent d’un financement sur projet de l’association française des études sur le foie (AFEF). Ils ont servi au fonctionnement de l’ensemble de ce projet (matériel et réactifs, frais de plate-forme en particulier animalerie). Les travaux qui en sont issus ont déjà fait l’objet de présentations orales à différents congrès et leur publication est actuellement en préparation.

 

Le travail de l'équipe d’Isabelle DUSANTER a pour but d'identifier les mécanismes intracellulaires favorisant le maintien des cellules souches hématopoïétiques (CSH), ou impliqués dans leurs dérives leucémiques. Ce travail consiste, après la purification de grandes quantités de populations enrichies en cellules souches, à réaliser dans ces cellules des pertes ou gains d'expression de gènes régulateurs candidats avec des vecteurs lentiviraux et d'en analyser les conséquences sur la fonctionnalité des cellules. Durant cinq mois en 2012, les fonds gérés par l’APEMM provenant d’un don individuel ont permis de maintenir l’activité d’un assistant ingénieur. Cet assistant a pris en charge la purification de populations enrichies en cellules souches hématopoïétiques et la production de particules lentivirales recombinantes permettant la suppression, la surexpression, ou des expériences combinées de « sauvetage » de shRNA, ciblant le facteur de transcription STAT5. Grâce à l’activité de cet assistant, l’équipe a pu démontrer l’implication de Stat5 dans la résistance au stress de cellules souches normales et leucémiques, favorisant leur échappement aux traitements thérapeutiques ciblés. Ces études ont de plus révélé que STAT5 agissait indépendamment de son activité transcriptionnelle. Un article a pu être publié en 2013 englobant ces données dans la revue Cancer Research.

L'équipe de Jamel CHELLY, pour finir, a également bénéficié du soutien de l’APEMM, en particulier pour ses travaux cherchant à identifier les causes de certaines anomalies du développement cortical chez l'enfant. De précédents travaux avaient montré que certaines malformations du cerveau s’expliquaient par des mutations affectant des gènes codant pour les tubulines (sous unités du réseau des microtubules) ou pour des protéines associées aux microtubules. Les microtubules sont des filaments qui servent de squelette pour la cellule, lui conférant sa forme et sa résistance. Néanmoins, de nombreux cas restaient inexpliqués et Jamel Chelly et ses collaborateurs ont décidé de passer en revue tous les gènes connus impliqués dans la structure et le fonctionnement des microtubules pour y rechercher d’autres gènes candidats. Ils viennent de montrer que quatre protéines qui interagissent avec les microtubules, telles que la kinésine ou la dynéines, sont fondamentales pour le développement du cortex cérébral. Dès qu’une de ces protéines fonctionne mal, le cortex perd les plis qui le caractérise, ou présente au contraire des plis en excès et désorganisés. Le cerveau est souvent plus petit (microcéphalie). Ces anomalies entrainent des crises d’épilepsie sévère et des déficiences intellectuelles, parfois accompagnées de troubles moteurs. Cette découverte importante, publiée dans Nat. Genetics, va améliorer le diagnostic et le conseil génétique auprès de parents ayant déjà un enfant atteint d’un tel syndrome.

Plateformes Technologiques. Enfin, poursuivant ainsi une missions engagée depuis plusieurs années, l’APEMM a aussi participer ponctuellement à des opérations (missions, frais d’organisation de réunion, achats de petits équipements) au bénéfice des plateformes technologiques de l’Institut Cochin, participant en cela au soutien tout à fait primordial prodigué par ces structures aux équipes de recherche de l’Institut.

En conclusion, mesdames et messieurs, nous ne pouvons que nous réjouir de cette mandature de l’APEMM par le nombre de ses actions qui ont permis de rendre d’indéniables services au bénéfice de la collectivité scientifique et de ses apports dans le domaine de la recherche en santé humaine.

 

Georges Bismuth

Vice-Président de l’APEMM

Co-directeur de l’Institut Cochin