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La progression épidémique du diabète est un fléau mondial. La recherche de nouvelles cibles permettant de freiner la production hépatique de glucose anormalement élevée chez les diabétiques dans le but de normaliser leur glycémie est un enjeu majeur.

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La protéine LKB1 est une kinase activatrice qui régule le métabolisme et la croissance cellulaire via l’activation de la protéine kinase activée par l'AMP (AMPK) et de 12 autres protéines kinases apparentées. L’ablation de LKB1 spécifiquement dans le foie cause une augmentation de la production de glucose dans les hépatocytes in vitro(Foretz et al, J Clin Invest, 2010) et une hyperglycémie in vivo. Dans cette étude, nous rapportons que les salt-inducible kinases (SIK1, 2 et 3), membres des protéines kinases apparentées à l'AMPK, jouent un rôle clé en aval de LKB1 pour réprimer la gluconéogenèse dans le foie. En effet, le composé HG-9-91-01, un inhibiteur spécifique des SIK, provoque la déphosphorylation des co-activateurs transcriptionnels CRTC2/3 entraînant une augmentation de l’expression des gènes de la gluconéogenèse et une production de glucose accrue dans les hépatocytes. Cet effet est aboli lorsqu’un mutant SIK insensible à l’HG-9-91-01 est exprimé ou lorsque LKB1 est supprimée. Bien que l’isoforme SIK2 ait été proposée comme un régulateur clé dans l’inhibition de la gluconéogenèse en réponse à l'insuline, nous apportons la preuve génétique que l'ablation de SIK2 seule spécifiquement dans le foie n'a pas d'effet sur la gluconéogenèse, et que l'insuline ne module pas l’activité de SIK2. Ces résultats démontrent que la voie LKB1-SIK réprime de manière constitutive la gluconéogenèse hépatique. L’activation des SIK pourrait améliorer l’hyperglycémie chez les diabétiques, et ainsi constituer de nouvelles cibles pour le traitement du diabète de type 2.

 

Source :

 

The LKB1-salt-inducible kinase pathway functions as a key gluconeogenic suppressor in the liver. *Patel K, *Foretz M, Marion A, Campbell DG, Gourlay R, Boudaba N, Tournier E, Titchenell P, Peggie M, Deak M, Wan M, Kaestner KH, Göransson O, Viollet B, Gray NS, Birnbaum MJ, Sutherland C, Sakamoto K. Nature Communications 2014 Aug 4;5:4535.

*These two authors contributed equally to this work

Marc Foretz

Equipe : Gènes, nutriments et fer

Institut Cochin (U1016 Inserm/UMR8104 CNRS/UMR-S8104)

Département  "Endocrinologie, Métabolisme et Diabètes"

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