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Les stéatoses hépatiques non alcooliques (NAFLD) ou foie gras, sont les maladies hépatiques les plus fréquentes dans les pays industrialisés, associées à l’obésité et au diabète de type 2.

Les stéatoses hépatiques non alcooliques (NAFLD) ou foie gras, sont les maladies hépatiques les plus fréquentes dans les pays industrialisés, associées à l’obésité et au diabète de type 2. L’équipe "Cycle Cellulaire et Physiopathologie Hépatique" de Chantal Desdouets à l’Institut Cochin, a démontré l’altération du nombre de chromosomes (polyploïdie pathologique avec un nombre de chromosomes >2N), dans les cellules de foies malades sur des modèles animaux et chez l’homme. Le mécanisme en cause implique l’activation anormale d’une voie de réparation de l’ADN par l’intermédiaire de signaux de stress oxydatif. Le suivi des cellules polyploïdes est en cours chez des patients et pourraient avoir valeur de pronostic vers les complications en stéato-hépatites non alcoolique (NASH) et cancers du foie.

e-publication : Journal of Clinical Investigation, 27 janvier 2015. (Parution papier mars 2015)

Les stéatoses hépatiques non alcooliques (NAFLD) ou foie gras se caractérisent par une accumulation de triglycérides dans les cellules du foie (les hépatocytes). Bien que souvent asymptomatique, cette accumulation peut entraîner une réponse inflammatoire appelée stéato-hépatite non alcoolique (NASH) qui favorise l’apparition d’une cirrhose et dans certains cas le développement d’un cancer du foie (hépatocarcinome ou CHC). La compréhension des mécanismes impliqués dans le développement de la NAFLD est devenue un enjeu majeur de santé publique. Notre étude s’est focalisée sur les mécanismes cellulaires et moléculaires contrôlant la polyploïdie des hépatocytes : en conditions physiologiques, les hépatocytes sont majoritairement diploïdes (ils ont 2N chromosomes, comme la plupart des cellules), et en partie tétraploïdes (4N). Par des techniques combinant des approches in vivo et in vitro sur des modèles murins de NAFLD, nous montrons, dans le tissu stéatosique, l’émergence de très nombreux hépatocytes de polyploïdie anormale, avec 8N chromosomes, ce qui est très rare en conditions physiologiques. Nous confirmons cette polyploïdie excessive chez une cohorte de patients ayant développé une stéatose. Nous avons étudié le mécanisme à l’origine de ces hépatocytes hautement polyploïdes : ils sont générés par endoréplications (cycle cellulaire avec duplication des chromosomes mais sans division cellulaire), en réponse à l’activation d’un mécanisme lié habituellement à la réparation de l’ADN (DNA damage checkpoint). Nos résultats démontrent par ailleurs que c’est le stress oxydatif qui est responsable de la mise en place des cycles d’endoréplications (un traitement antioxydant permet de retrouver la polyploïdie normale), provoquant ainsi la polyploïdisation pathologique au sein du tissu hépatique stéatosique. En conclusion, nous proposons que le développement de la stéatose hépatique soit associé à des altérations de la ploïdie cellulaire qui pourrait contribuer au développement d’un CHC. La suite de nos travaux visera à définir l’implication du contingent polyploïde dans le processus de carcinogenèse associé à la stéatose et à définir le type de lésions subies par l’ADN des cellules polyploïdes. Par ailleurs, nous avons commencé à suivre chez les patients l’apparition de ce contingent pathologique à des visées pronostiques.

 

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