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Le cancer du foie constitue la troisième cause mondiale de mort par cancer, du fait d’un manque de traitements efficaces. Il apparaît donc essentiel d’identifier de nouveaux marqueurs biologiques permettant d’améliorer la prise en charge de cette pathologie.

Le groupe de Sabine Colnot (équipe Christine Perret) s’intéresse à un sous-type de cancers du foie, les carcinomes hépatocellulaires (CHC) présentant des mutations activant de manière anormale le gène de la β-caténine ; une dérégulation de ce gène étant la signature de 30% des CHC. La β-caténine activée induit à son tour l’expression anormale d’une molécule d’une nouvelle famille de régulateurs, les micro-ARN ou miARN, appelée miR-34a. Bloquer miR-34a serait ainsi un moyen de réduire la progression tumorale. C’est à l’aide d’un modèle murin de CHC que le groupe de Sabine Colnot vient de démontrer la potentialité de cette approche (cf. figure).

A présent, l’équipe souhaite mettre en place un outil diagnostic fiable et non invasif, permettant d’administrer cette thérapie chez des patients dont le gène de la β-caténine est muté ; cet outil diagnostic pourrait être basé sur la simple mesure de l’expression de miR-34a dans le sang.

 

Résumé scientifique de la publication

Dans ses travaux récents, le groupe de Sabine Colnot a montré le rôle majeur de la β-caténine et du facteur de transcription HNF4α pour l’expression d’un programme transcriptionnel oncogénique à l’origine de l’apparition des CHC mutés pour la β-caténine, soit environ 30% des CHC (Gougelet et Torre & coll, Hepatology, 2014). Par séquençage des microARN, puis par une approche candidate, Angélique Gougelet montre maintenant que miR-34a est un acteur majeur de ce programme oncogénique. En effet, miR-34a est une cible de la β-caténine, et régule l’expression du suppresseur de tumeur HNF4α. MiR-34a joue ainsi, et, pour la première fois, un rôle oncogénique au cours de la tumorigenèse. Par une approche originale d’acide nucléique bloqué dirigé contre miR-34a (LNA-34a), l’équipe a pu identifier miR-34a comme le premier acteur ciblable dans le CHC muté pour la β-caténine. En effet, de manière très prometteuse, le LNA-34a, injecté à des souris présentant des tumeurs activées pour la β-caténine, freine le développement tumoral, et limite le nombre de nouvelles tumeurs apparaissant en cours de traitement, sans effet majeur sur le tissu non tumoral (figure 1A). Par un décryptage moléculaire, l’équipe a ainsi montré que le LNA-34a active un programme proapoptotiquevia la caspase 2, et inhibe la prolifération cellulaire en restaurant le niveau d’expression de la cycline D1 via HNF4α (figure 1B).

 

Antitumour activity of an inhibitor of miR-34a in liver cancer with β-catenin-mutations.
Gougelet A, Sartor C, Bachelot L, Godard C, Marchiol C, Renault G, Tores F, Nitschke P, Cavard C, Terris B, Perret C,Colnot S. Gut.
2015 Mar 19. pii: gutjnl-2014-308969. doi:10.1136/gutjnl-2014-308969.