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Les leucémies aiguës myéloïdes restent incurables chez une majorité de patients en dépit  des progrès dans la compréhension des mécanismes biologiques en jeu dans ces pathologies. Pierre Sujobert et ses collègues de l’Institut Cochin proposent une nouvelle piste thérapeutique basée sur l’utilisation d’un activateur pharmacologique spécifique de la kinase AMPK (AMP activated protein kinase).

 

Tamburini

 

L’activation de cette kinase, centrale dans la régulation de nombreuses voies métaboliques, entraîne une autophagie excessive qui conduit à la mort des cellules leucémiques, alors qu’elle est sans effet sur les cellules souches hématopoïétiques normales. Cette étude est publiée dans la revue Cell Reports.

Les LAM (leucémies aiguës myéloïdes) sont un groupe hétérogène de leucémies agressives, caractérisées par une grande hétérogénéité moléculaire et phénotypique. Les LAM ont toutefois certains aspects biologiques communs tels que l’activation de voies de signalisation intracellulaire. En particulier la voie mTORC1 (mammalian target of rapamycin) impliquée dans les mécanismes de croissance cellulaire représente une piste thérapeutique intéressante.

Dans le but d’inhiber mTORC1, Pierre Sujobert et ses collègues de l’Institut Cochin ont étudié les effets du composé GSK621, activateur direct de l’AMPK (AMP Activated protein kinase), une kinase clé du métabolisme cellulaire qui inhibe mTORC1 dans certaines lignées cellulaires non leucémiques. Ils ont observé que ce composé entraine l’apoptose (mort cellulaire) des cellules leucémiques dans des lignées, cellules primaires, et xénogreffes, alors qu’il est sans effet sur les cellules souches hématopoïétiques (CSH) normales. Cependant, contrairement à l’hypothèse initiale des chercheurs et à ce qu’ils avaient  observé dans les CSH normales, l’activation d’AMPK par le GSK621 n’inhibe pas mTORC1 dans les cellules de LAM. De façon inattendue, les effets cytotoxiques du GSK621 sont corrélés au niveau d’activité de mTORC1, selon le modèle de la létalité synthétique qui propose que l’activation isolée de chacune des voies est compatible avec la survie, alors que l’activation concomitante des deux voies entraîne la mort cellulaire (voir figure). En effet, l’inhibition de mTORC1 par deux approches différentes, ajout de rapamycine ou interférence ARN, protège les cellules de LAM des effets du GSK621. A l’inverse, la sur-activation de mTORC1, par expression d’une forme activée d’AKT ou par délétion génétique de TSC2 (répresseur physiologique de mTORC1), sensibilise les CSH normales ainsi que les cellules leucémiques aux effets cytotoxiques du GSK621.

Au-delà de la démonstration du potentiel thérapeutique résultant de l’activation spécifique d’AMPK dans les LAM, cette étude suggère que l’activation de certaines voies oncogéniques (comme mTORC1) peut de manière contre-intuitive sensibiliser certaines tumeurs à des thérapies ciblées. Ces résultats pourraient prochainement ouvrir la voie à de nouveaux essais cliniques dans les LAM.

En savoir plus 

Co-activation of AMPK and mTORC1 Induce Cytotoxicity in Acute Myeloid Leukemia
Pierre Sujobert, Laury Poulain, Etienne Paubelle, Florence Zylbersztejn, Adrien Grenier, Mireille Lambert, Elizabeth C. Townsend, Jean-Marie Brusq, Edwige Nicodeme, Justine Decrooqc, Ina Nepstad, Alexa S. Green, Johanna Mondesir, Marie-Anne Hospital, Nathalie Jacque, Alexandra Christodoulou, Tiffany A. Desouza, Olivier Hermine, Marc Foretz, Benoit Viollet, Catherine Lacombe, Patrick Mayeux, David M. Weinstock, Ivan C. Moura, Didier Bouscary, Jerome Tamburini.
Cell Reports 11, 1–12, June 9, 2015. doi.org/10.1016/j.celrep.2015.04.063

Contact chercheur


Institut Cochin
CNRS UMR8104, Inserm U1016, Université Paris Descartes
22 rue Méchain -  75014 Paris
Tel : 01 40 51 65 43