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Quelques centaines de récepteurs cellulaires couplés aux protéines G (RCPG), régulent la plupart des processus physiologiques de notre organisme. Ces récepteurs sont également impliqués dans de nombreuses maladies. Une équipe de l’Institut Cochin vient d’identifier PRAF2 comme molécule clef de la circulation de ces RCPG dans les neurones. PRAF2 pourrait constituer une nouvelle cible thérapeutique commune à de nombreuses maladies liées à un mauvais ciblage des récepteurs vers la membrane.

Marullo S figure légendée

 

Le ciblage contrôlé (ou adressage) de certains récepteurs cellulaires couplés aux protéines G (RCPG) depuis les Marullo S figure légendéecompartiments intracellulaires vers la surface est un concept récent et encore peu étudié. Cet adressage est perturbé dans de nombreuses maladies, comme par exemple le diabète insipide néphrogénique, la rétinite pigmentaire, l'obésité ou l'hypogonadisme, entrainant une rétention intracellulaire accrue des récepteurs et consécutivement, un déficit de signalisation depuis la surface cellulaire. Les mécanismes de rétention dans les compartiments intracellulaires, comme le réticulum endoplasmique ou l’appareil de Golgi, et les mécanismes de « libération » des récepteurs de ces liens moléculaires étaient jusqu’à présent mal compris.

L’équipe de Stefano Marullo à l’Institut Cochin (Inserm U1016/CNRS UMR8104/Université Paris Descartes Sorbonne Paris Cité), étudiant l’adressage de l’un des RCPG, le récepteur GABAB de l’acide g-amino butyrique (GABA) à la surface des neurones, vient d’élucider en collaboration avec plusieurs groupes internationaux une part importante de ces questions.

Le GABA est le principal neuromédiateur inhibiteur du cerveau, contrôlant à ce titre de nombreuses fonctions sensorimotrices et cognitives. Le récepteur GABAB est constitué de deux protomères distincts, appelés GB1 et GB2, qui forment un hétéro-dimère. En l'absence de GB2, GB1 est retenu à l'intérieur des compartiments intracellulaires. Les auteurs ont découvert que la rétention de GB1 dépendait de son interaction spécifique avec PRAF2 (prenylated rab acceptor family-member 2), une protéine résidente dans le réticulum endoplasmique, sans activité biologique connue jusqu’alors, et qui fonctionnerait comme une « gardienne » de GB1 (gatekeeper). Dans les conditions physiologiques, GB1 peut être libéré de PRAF2 à la suite du déplacement compétitif de ce dernier par GB2 et permettre à GABAB de gagner la surface de la cellule. PRAF2 est ubiquitaire et appartient à une famille de plusieurs protéines qui régulent vraisemblablement d’autres RCPG par le même mécanisme de rétention. Il est donc possible que ces protéines soient impliquées dans des maladies humaines, associées à un mauvais adressage de récepteurs à la surface cellulaire, et, de ce fait, qu’elles représentent de nouvelles cibles thérapeutiques.

Référence

GABAB receptor cell-surface export is controlled by an endoplasmic reticulum gatekeeper. Doly S, Shirvani H, Gäta G, Meye FJ, Emerit MB, Enslen H, Achour L, Pardo-Lopez L, Yang SK, Armand V, Gardette R, Giros B, Gassmann M, Bettler B, Mameli M, Darmon M, Marullo. (2015) GABAB receptor cell surface export and inhibitory neurotransmission is controlled by an endoplasmic reticulum gatekeeper. Mol Psychiatry. 2015 Jun 2. doi: 10.1038/mp.2015.72.

Contact chercheur :

Stefano Marullo
Institut Cochin
Inserm U1016, CNRS UMR8104, Université Paris Descartes
22 rue Méchain 75014 Paris.
Tel : 01 40 51 65 52