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Le cancer du côlon est un problème majeur de santé publique. Les travaux dirigés par Béatrice Romagnolo (Institut Cochin, Paris, INSERM U1016, CNRS UMR8104, Université Paris Descartes) parus dans la revue Nature Cell Biology de juillet 2015 démontrent que l’inhibition de l’autophagie permet de lutter efficacement contre la tumorigenèse intestinale en stimulant une réponse immunitaire anti-tumorale liée à la nature de la flore et en réprimant la prolifération des cellules cancéreuses.

Effet de l’inhibition de l’autophagie médiée par la perte du gène Atg7 sur l’initiation (gauche) et la croissance tumorale intestinale (droite)

Le cancer colorectal (CRC) est la deuxième plus grande cause de décès liés au cancer dans les pays développés. Les CRC résultent d'altérations génétiques successives d’oncogènes et de gènes suppresseurs de tumeurs. Parmi ces derniers, la perte de l’antioncogène Adenomatous Polyposis Coli (Apc) est un événement initiateur de la transformation tumorale. Comprendre les différents événements moléculaires et cellulaires responsables de ce processus tumoral est important non seulement pour améliorer nos connaissances fondamentales mais également à terme pour permettre le développement d’outils de diagnostic et thérapeutiques.

L’équipe de Béatrice Romagnolo à l’Institut Cochin (U1016 INSERM, CNRS UMR8104, Université Paris Descartes) a mis en évidence une activation de l’autophagie dans les CRC humains. L’autophagie est un mécanisme de dégradation qui permet l’élimination des structures et des composants cellulaires endommagés et leur recyclage en molécules utilisables par la cellule. Dans un modèle murin invalidé pour le gène Apc, mimant le développement des CRC, la perte de l’autophagie dans les cellules épithéliales intestinales (délétion conditionnelle du gène Atg7) inhibe non seulement l’initiation mais également la progression tumorale. En collaboration avec l’équipe de J.P. Couty (Institut Cochin, Paris) et M. Chamaillard (Institut Pasteur, Lille), les auteurs ont montré que cette inhibition est responsable d’une infiltration de lymphocytes T CD8 cytotoxiques et d’une altération de la flore intestinale (dysbiose). De façon intéressante, cette réponse immunitaire associée à la composition de la flore intestinale va permettre de lutter contre l’initiation tumorale. De plus, la perte de l’autophagie dans les cellules tumorales est responsable d’un stress métabolique, de l’activation de l’AMPK et d’un arrêt du cycle cellulaire permettant ainsi de ralentir la progression tumorale.

En conclusion, ces travaux indiquent que l'inhibition de l'autophagie dans l'épithélium intestinal pourrait supprimer le développement et la croissance des tumeurs chez les patients qui sont à risque de CRC.

Référence

Jonathan Lévy, Wulfran Cacheux, Medhi Ait Bara, Antoine L’hermitte, Patricia Lepage, Marie Fraudeau, Coralie Trentesaux, Julie Lemarchand, Aurélie Durand, Anne-Marie Crain, Carmen Marchiol, Gilles Renault, Florent Dumont, Franck Letourneur, Myriam Delacre, Alain Schmitt, Benoit Terris, Christine Perret, Mathias Chamaillard, Jean-Pierre Couty, Béatrice Romagnolo. Intestinal inhibition of Atg7 prevents tumor initiation through a microbiome-influenced immune response and suppresses tumor growth. Nat Cell Biol, 27 July 2015, doi : 10.1038/ncb3206.

 

Contact Chercheur

Béatrice Romagnolo, directrice de recherche INSERM
Institut Cochin (INSERM U1016, CNRS UMR8104, Université Paris Descartes)
24 rue du Fb St Jacques, 75014 Paris