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Les immunothérapies du cancer visent à pousser notre système immunitaire à combattre le cancer.

 

Ce travail, dirigé par Nadège Bercovici et Alain Trautmann (Institut Cochin, Paris, INSERM U1016, UMR8104 CNRS, Université Paris Descartes) publié dans Oncotarget en septembre 2015 montre qu'une réponse anti-tumorale efficace peut être obtenue en provoquant une coopération entre cellules T et macrophages au niveau même de la tumeur.

Une telle coopération cellulaire devrait être considérée comme une idée banale, puisqu'il est bien connu que les réponses immunitaires efficaces contre des infections par des virus ou des bactéries sont fortement dépendantes de telles coopérations. Pourtant, ce fait est loin d'être pris en compte en immunothérapie du cancer. Là, selon le paradigme dominant, les T seraient les bonnes cellules anti-tumorales, alors que les macrophages seraient les mauvaises cellules pro-tumorales. Du coup, tout l'effort devrait viser à stimuler les cellules T tout en inhibant les macrophages. Cette proposition est enracinée dans deux types de résultats. D'abord, dans n'importe quel tissu, les macrophages participent au bon fonctionnement de ce dernier, en éliminant les cellules mortes, fournissant des facteurs de croissance, etc… Ceci est également vrai pour une tumeur en phase de croissance. Ensuite, des résultats spectaculaires ont été obtenus dans certains cancers par des protocoles visant exclusivement à l'activation de cellules T.

Nous avons voulu démontrer que chercher à favoriser une coopération entre cellules immunitaires activées devrait être plus efficace et fécond que de tabler sur un antagonisme entre cellules T et macrophages. Dans un modèle murin de tumeur transplantée, nous avons mis au point un vaccin composé, injecté à proximité de la tumeur, visant à activer simultanément les deux types cellulaires. Le but était de mimer une infection locale, afin de tromper le système immunitaire, pour détourner, contre le cancer, son efficacité anti-infectieuse reconnue.

Avec ce modèle, dans quasiment 100% des cas, les tumeurs régressaient. Grâce à des méthodes de pointe en imagerie de fluorescence, nous avons analysé en détail la cinétique des réponses immunes responsables de ces régressions systématiques, y compris dans la période précédant larégression. L'ensemble de nos résultats montrent que les macrophages et les cellules T sont tous deux indispensables à ce résultat. Leurs interactions sont complexes, et les deux types cellulaires peuvent être considérés comme étant à la fois en amont et en aval de l'autre : après vaccination, les macrophages arrivent les premiers et sont nécessaires au recrutement de cellules T en grand nombre, exactement comme dans une réponse anti-infectieuse. Mais à l'inverse, les premières cellules T arrivant, en faible nombre, avec les macrophages sont indispensables à l'activation de ces derniers.

Bien entendu, chez la souris, il est plus facile de traiter des tumeurs implantées que des tumeurs dont la croissance "spontanée" est contrôlée par des oncogènes. Et il y a une marche encore plus haute à franchir pour envisager d'étendre ces résultats de la souris à l'homme. Néanmoins, l'utilisation des quelques principes simples et rationnels mis en œuvre dans ce travail pourrait contribuer à améliorer des immunothérapies du cancer.

Illustration : Représentation schématique d'une cytotoxicité coopérative, déclenchée par un vaccin, contre une tumeur. En bleu, chimiokines et recrutement cellulaire (flèches). En rouge, cytokines sécrétées par des cellules T, des monocytes (Mono) et des macrophages (Mφ).

 

Reference

Thoreau, M., Penny, H.L., Tan, K., Regnier, F., Weiss, J.M., Lee, B., Johannes, L., Dransart, E., Le Bon, A., Abastado, J.-P., Tartour, E., Trautmann, A., Bercovici, N. (2015). Vaccine-induced tumor regression requires a dynamic cooperation between T cells and myeloid cells at the tumor site.Oncotarget.

 

Contact

Nadège Bercovici ou Alain Trautmann

Institut Cochin, 22 rue Méchain 75014 Paris

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