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L’équipe de Catherine Lavazec de l’Institut Cochin (Inserm U1016/CNRS UMR8104/Université Paris Descartes) vient d’identifier un mécanisme permettant au Viagra d’augmenter la rigidité des globules rouges parasités par l’agent du paludisme, Plasmodium falciparum.

 

L’équipe a découvert que le Viagra permet la phosphorylation de protéines parasitaires qui augmentent la rigidité des globules infectés par le parasite. Cette découverte permet de mieux comprendre comment le Viagra pourrait empêcher la propagation du paludisme dans la population en éliminant de la circulation sanguine les parasites qui sont responsables de la transmission de Plasmodium de l’homme au moustique. Ces travaux ont été publiés dans la revue Blood du 2 mai 2016.

Plasmodium falciparum, le parasite responsable du paludisme, a un cycle de développement complexe se déroulant pour partie chez l’homme et pour partie chez le moustique anophèle. Les traitements contre le paludisme ciblent les formes asexuées de ce parasite, responsables des symptômes, mais pas les formes sexuées responsables de la transmission de l’homme au moustique. L’éradication de cette maladie nécessite donc le développement de nouveaux types de traitements contre les formes sexuées du parasite pour bloquer cette transmission et ainsi éviter la dissémination du parasite dans la population.

Les globules rouges infectés par les formes sexuées du parasite persistent dans la circulation sanguine pendant plusieurs jours grâce à leur extrême déformabilité. Cette déformabilité permet aux parasites d’éviter leur élimination par la rate, qui filtre le sang en permanence et élimine les globules rouges rigides, vieux ou anormaux. De précédents travaux de l’équipe ont montré que la déformabilité du globule parasité est régulée par la voie de signalisation de l’AMP cyclique. Des molécules interférant avec la voie de l’AMP cyclique ont le potentiel d’augmenter la rigidité des globules rouges parasités et ainsi de favoriser leur élimination par la rate. Une de ces molécules est le sildénafil citrate, plus connu sous son nom commercial de « Viagra ».

Dans son étude publiée dans la revue Blood, l’équipe de Catherine Lavazec a identifié un des mécanismes qui permet au sildénafil citrate de rigidifier les globules rouges infectés : des protéines parasitaires appelées STEVOR interagissent au niveau de la membrane du globule rouge infecté avec le complexe de protéines humaines « ankyrine » qui contribue à l’élasticité de la membrane du globule rouge. L’interaction des protéines parasitaires avec ce complexe semble augmenter la rigidité de la membrane. L’équipe a montré que c’est la phosphorylation des protéines STEVOR par la protéine kinase A, activée par les molécules d’AMP cyclique, qui permet la rigidification de la membrane du globule rouge. Afin de maintenir le globule rouge infecté déformable et capable de circuler librement à travers la rate, le parasite exprime une enzyme dénommée phosphodiestérase qui dégrade les molécules d’AMP cyclique et empêche la phosphorylation des protéines STEVOR. Le sildénafil citrate, en inhibant la phosphodiestérase, augmente la concentration d’AMP cyclique dans le globule rouge, et permet ainsi la phosphorylation des protéines STEVOR et la rigidification de la cellule infectée.

Cette découverte permet de mieux comprendre comment le Viagra agit et pourrait empêcher la propagation du paludisme dans la population en éliminant de la circulation sanguine les parasites qui sont responsables de la transmission de Plasmodium de l’homme au moustique.

Cette étude a été soutenue par le programme ATIP-Avenir du CNRS, le Labex Gr-EX, le Fonds Inkermann et la Fondation Bill and Melinda Gates.

 

Référence : Blood 2 mai 2016. pii: blood-2016-01-690776.
Plasmodium falciparum STEVOR phosphorylation regulates host erythrocyte deformability enabling malaria parasite transmission.
Naissant B1234, Dupuy F1234, Duffier Y1234, Lorthiois A1234, Duez J3, Scholz J5, Buffet P3, Merckx A6, Bachmann A5, Lavazec C1234.
1Inserm U1016, Institut Cochin, Paris, France;
2Cnrs, UMR8104, Paris, France;
3Universite Paris Descartes, Sorbonne Paris Cite, Paris, France;
4
Laboratoire d'excellence GR-Ex, Paris, France;
5Bernhard Nocht Institute for Tropical Medicine, Hamburg, Germany;
6IRD UMR216, Paris, France.

Contact chercheur : .

 

Légende figure : La déformabilité des globules rouges parasités est facilitée quand la voie de l’AMP cyclique est inhibée par l’action d’une phosphodiestérase, empêchant la phosphorylation des protéines STEVOR et leur interaction avec le complexe ankyrine (à gauche). L’action du Viagra (Sildénafil citrate) augmente la rigidité des globules rouges parasités en inhibant la phosphodiestérase et en activant la voie de l’AMP cyclique, permettant l’interaction des protéines STEVOR avec le complexe ankyrine (à droite).