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L’équipe de Yannick Allanore vient de montrer dans une étude publiée dans «Proceedings of the National Academy of Sciences » que l’inhibition d’OX40L, impliqué dans la co-stimulation des lymphocytes T vers une voie Th2, permet de prévenir la fibrose dermique, la fibrose pulmonaire et l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) dans différents modèles murins complémentaires de sclérodermie systémique (ScS) et que OX40L pourrait être utilisé comme biomarqueur prédictif d’une aggravation de la fibrose pulmonaire.

 

La ScS est une maladie auto-immune orpheline. Elle est caractérisée par une atteinte vasculaire et une fibrose touchant la peau et les organes internes. La ScS est une maladie sévère avec une surmortalité significative, liée à son atteinte cardio-pulmonaire. Jusqu’à présent, aucun essai thérapeutique n’a permis de démontrer qu’un produit puisse avoir une action anti-fibrosante dans ce contexte.

TNFSF4 a été identifié comme facteur de susceptibilité génétique à la ScS. TNFSF4 code pour OX40 ligand (OX40 L). Bloquer OX40L s’est avéré prometteur dans différents modèles pré-cliniques de maladies auto-immunes. Ce blocage offrirait l’avantage d’être une thérapie ciblant uniquement les lymphocytes T récemment activés et pathogènes, évitant ainsi une immunosuppression globale, contrairement aux biothérapies actuellement disponibles en rhumatologie.

Tout d’abord, nous avons observé une surexpression de la protéine OX40L dans le derme et dans les sérums des patients ScS, en particulier dans les formes sévères de la maladie. L’étude longitudinale des sérums collectés dans notre cohorte de patients a montré que la forme soluble d’OX40L pourrait être un potentiel biomarqueur dans la ScS pour identifier les patients à risque de progression sévère, en particulier à risque de développement/progression d’une fibrose pulmonaire. Ces résultats ont été confirmés dans une cohorte Norvégienne indépendante.

Ces données, mettant en exergue le rôle d’OX40L dans la fibrose, nous ont incités à évaluer l’efficacité d’une thérapie ciblée anti-OX40L dans la ScS, par l’utilisation de modèles murins complémentaires de la maladie.

Deux approches complémentaires (souris invalidées pour OX40L et anticorps monoclonal neutralisant anti-OX40L) dans le modèle de fibrose dermique induite par la bléomycine ont montré l’intérêt du blocage d’OX40L pour prévenir mais aussi pour faire régresser la fibrose dermique préexistante. L’étude des voies modulées par OX40L a mis en avant l’infiltrat inflammatoire et le relargage de cytokines pro-fibrotiques (IL-6 et TNF-α). De plus, le blocage d’OX40L semblait prévenir la fibrose dermique en inhibant l’activation des fibroblastes dépendant de la voie de signalisation AP-1.

Etant donné le rôle clé en clinique de l’atteinte d’organe, notre approche a été enrichie par l’utilisation de souris transgéniques Fra2 qui sont un nouveau modèle de ScS, caractérisées par une fibrose pulmonaire inflammatoire et une HTAP. L’effet de l’anticorps anti-OX40L a été remarquable dans ce contexte avec la mise en évidence au scanner et à l’histologie d’une réduction significative de la fibrose pulmonaire et également d’une diminution du remodelage vasculaire et des signes d’HTAP.

Ainsi, ces résultats suggèrent que le blocage d’OX40L pourrait être un traitement potentiel dans la ScS et peut-être dans d’autres maladies fibrosantes. Par ailleurs, OX40L apparaît comme un biomarqueur prometteur prédictif d’une aggravation de la fibrose pulmonaire, qui est la principale cause de mortalité au cours de la ScS.

Ref : Proceedings of the Natinal Academy of Sciences, 13 juin 2016

 

Légende de la photo :

Panel haut : étude en micro-scanner de l’atteinte pulmonaire interstitielle fortement réduite chez les souris transgéniques Fra2 traitées par anticorps monoclonal anti-OX40L. @Jérémy Sadoine.
Panel bas : étude histologique après coloration par l’hématoxyline éosine montrant un aspect de pneumopathie interstitielle chez les souris transgéniques Fra2 traitées par l’anticorps contrôle, avec réduction des lésions pulmonaires chez les souris fra2 traitées par l’anticorps anti-OX40L. Photographies prises au scanner de lames (Lamina, Perkin Elmer). @Muriel Elha

 

Contact : Pr.Yannick Allanore

Institut Cochin
22 rue Méchain, 75014 Paris
Tél : 01 40 51 65 17 - 

Hôpital Cochin / Service Rhumatologie
27 rue du Fbg Saint-Jacques, 75014 Paris
Tél : 01 58 41 25 63 -