Revenir à l'accueil

Une étude dirigée par Roberto Mallone

Une étude conjointe de l’équipe INSERM du Dr. R. Mallone (Institut Cochin) et du groupe d’étude français ImMaDiab

dans le cadre des réseaux internationaux INNODIA et nPOD a déterminé les caractéristiques des globules blancs associés au diabète de type 1 (DT1). Cette étude, qui fait la couverture du numéro de février de la revue Science Immunology, change notre compréhension des mécanismes du DT1 et suggère des nouvelles stratégies thérapeutiques pour lutter contre cette maladie. 

Le DT1 est provoquée par la destruction des cellules β pancréatiques produisant l’insuline, une hormone permettant de contrôler le taux de sucre dans le sang. Cette destruction est liée à une réaction dite auto-immune, c’est-à-dire la reconnaissance anormale des cellules β par le système immunitaire. Ainsi, un groupe de globules blancs dit ‘lymphocytes T CD8+ cytotoxiques’ attaque les cellules β par reconnaissance de plusieurs fragments protéiques issus de cette dernière. Malgré sa fréquence en forte augmentation (+4% par an en France), le traitement du DT1 se limite aujourd’hui à remplacer par des injections pluriquotidiennes l’insuline qui n’est plus produite par les cellules β, faute de moyens d’intervention sur les causes immunitaires de leur destruction.

Les caractéristiques des lymphocytes T CD8+ auto-immuns destructeurs sont peu connues, car il s’agit d’un groupe de globules blancs très rare dans le sang circulant. Les chercheurs étaient surpris de constater que ces lymphocytes circulent en nombre similaire dans le sang de tous les individus (DT1 et sains). De plus, ils montrent un profil naïf, c’est-à-dire qu’ils sont potentiellement nocifs mais dans un état dormant, n’ayant pas encore rencontré leur cible β.

Ces observations surprenantes reflètent deux phénomènes. En premier lieu, les experts pensaient que la majorité de ces lymphocytes T auto-immuns étaient éliminés pendant leur développement en passant par le thymus, un organe spécialisé qui leur présente les fragments protéiques β et qui les tue sur place si ces fragments sont reconnus. Les chercheurs ont montré que le thymus n’est pas capable de présenter tous les fragments β, mais que en réalité leur présentation ou pas n’impacte pas leur élimination.

Deuxièmement, la fraction de lymphocytes T activement engagée dans le processus auto-immun est plutôt séquestré dans l’organe cible le pancréas, où ces lymphocytes sont retrouvés plus nombreux chez les patients DT1 par rapport aux sains.

Ces résultats ouvrent plusieurs questions. Pourquoi avons-nous besoin d’être auto-immuns ? C’est le prix à payer pour être bien protégés contre les menaces infectieuses, car les lymphocytes T CD8+ auto-immuns épargnés par le thymus sont également capables de reconnaitre des fragments protéiques microbiens similaires à ceux des cellules β. Les chercheurs ont en effet documenté un exemple de cette reconnaissance ‘croisée’.

Mais si nous sommes tous auto-immuns, pourquoi ne nous sommes pas tous diabétiques ? Deux possibilités sont à l’étude. La première est que les individus non diabétiques soient capables de garder les lymphocytes T CD8+ auto-immuns sous contrôle. Ce contrôle serait au contraire perdu chez les patients diabétiques suite à une inflammation du pancréas, qui peut attirer ces lymphocytes T auto-immuns présents chez tout le monde et rendre les cellules β ‘visibles’ pour leur attaque. Dans ce sens, la deuxième possibilité est que le DT1 puisse être une maladie auto-immune mais aussi de la cellule β, et que la différence entre les individus malades et sains ne soit pas seulement dans leurs lymphocytes T, mais aussi dans la vulnérabilité des cellules β à leur attaque.   

Le prochain défi est de mieux comprendre les ingrédients qui transforment l’auto-immunité ‘bénigne’ de Monsieur Tout-le-Monde en DT1. Cela pourrait permettre de dépister le DT1 à une étape très précoce, et de développer des thérapies pour faire revenir l’auto-immunité à son état bénin.

 

Bibliographie

Islet-reactive CD8T cell frequencies in the pancreas, but not in blood, distinguish type 1 diabetes from healthy donors
S. Culina, A.-I. Lalanne, G. Afonso, K.Cerosaletti, S. Pinto, G. Sebastiani, K. Kuranda, L. Nigi, A. Eugster, T. Østerbye, A. Maugein, J. E. McLaren, K. Ladell, E. Larger, J.-P. Beressi, A. Lissina,V. Appay, H. W. Davidson, S. Buus, D. A. Price, M. Kuhn, E. Bonifacio, M. Battaglia, S. Caillat-Zucman, F. Dotta, R. Scharfmann, B. Kyewski, R. Mallone, ImMaDiab Study Group Science Immunol 2018 

 

Légende figure

Localisation et activation des lymphocytes T CD8+ auto-immuns chez les individus sains et diabétiques de type 1 (DT1)

Panneau de gauche: chez les individus sains et DT1, les lymphocytes T CD8+ auto-immuns reconnaissant des fragments protéiques de cellules beta échappent à l’élimination par le thymus durant leur développement. Ces lymphocytes circulent dans le sang dans un état dormant. Ils reconnaissent des fragments protéiques de la flore microbienne intestinale similaires à ceux issus des cellules beta.

Panneau de droite, partie haute : chez les individus sains, le pancréas ne présente pas d’inflammation et les lymphocytes T auto-immuns de la circulation sanguine ne s’accumulent pas dans le pancréas. Les lymphocytes T auto-immuns sont maintenus dans leur état dormant et les cellules beta restent en vie.

Panneau de droite, partie basse : chez les individus TD1, l’inflammation du pancréas induit la migration des lymphocytes T auto-immuns circulants vers cet organe où ils acquièrent un état actif. Les cellules beta sont détruites.

 

Contacts

 

Liens presse

Editorial : Who let the dogs out? The ever-present threat of autoreactive T cells. M.R. Ehlers Science Immunol 2018 

Communiqué de presse Inserm :  Diabète de type 1 : le rôle du thymus n'est pas celui que l'on croyait !