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Une étude dirigée par Roberto Mallone

Une étude dirigée par Roberto Mallone en collaboration avec Raphaël Scharfmann dans le cadre des réseaux internationaux INNODIA et nPOD a permis l’identification des molécules présentées par les cellules bêta du pancréas permettant leur détection anormale par le système immunitaire et conduisant à leur destruction dans le diabète de type 1 (DT1). Ce travail est le fruit d'une collaboration avec le Centre de Recherche sur le Diabète dirigé par D. Eizirik (Université Libre de Bruxelles), le Laboratoire de Spectrométrie de Masse de l'ESPCI à Paris (J. Vinh et Y. Verdier) et les Universités de Sienne (F. Dotta) et Pise (P. Marchetti). Ces découvertes changent notre compréhension des mécanismes en jeu dans le DT1 et ouvrent des perspectives réelles vers le développement de vaccins pour lutter contre le DT1.

Illustration

Le reflet immunitaire de la cellule bêta pancréatique

(Vue d’artiste de Diego Andidero & Claudia Schembari). 

Dans le diabète de type 1 (DT1), la cellule bêta pancréatique est ciblée par des lymphocytes T cytotoxiques auto-immuns. Ces lymphocytes peuvent se fixer sur les cellules bêta grâce à la reconnaissance de peptides d’origine inconnue, associés à la surface des cellules bêta à des molécules HLA de classe I. Gonzalez-Duque et al. ont identifié et caractérisé ces peptides et montrent qu'ils sont reconnus par les lymphocytes T qui sont enrichis dans le pancréas des patients DT1, mais pas dans leur sang. L'illustration montre la cellule bêta, reine devant son miroir, portant sa couronne de membrane phospholipidique ornée de peptides d’émeraude montés sur des molécules HLA. Ce « reflet immunitaire » capte l'attention des lymphocytes T dans le pancréas et conduit à la destruction des cellules bêta.

 

 

 

Le DT1 est causé par la destruction des cellules bêta du pancréas, cellules productrices d'insuline, l'hormone qui contrôle la glycémie. Cette destruction est due à un processus dit "auto-immun", c'est-à-dire à la reconnaissance anormale de cellules de notre organisme par le système immunitaire. Des globules blancs appelés « lymphocytes T CD8 cytotoxiques » attaquent anormalement les cellules bêta en reconnaissant des signaux à leur surface constitués de fragments de protéines (des peptides) qui dérivent des cellules bêta elles-mêmes. Malgré sa fréquence croissante (+ 4% par an dans le monde occidental), le traitement du DT1 se limite aujourd'hui à apporter l'insuline qui n'est plus produite par le pancréas par de multiples injections quotidiennes. Mieux comprendre les mécanismes moléculaires à l’œuvre dans cette reconnaissance auto-immune permettrait de trouver des outils vaccinaux pour éviter la destruction des cellules bêta pancréatiques.

Dans le DT1, les lymphocytes attaquent par erreur les cellules bêta comme ils le feraient avec des cellules infectées. Pour cela, ils reconnaissent des peptides présentés à la surface des cellules bêta et s’amarrent ainsi à ces cellules avant d’entrainer leur destruction. Si ce mécanisme était connu, en revanche l’origine des peptides n’avait jusqu’à présent jamais été comprise.

C’est maintenant chose faite grâce à l’étude publiée dans la revue Cell Metabolism. Par des techniques de peptidomique et de transcriptomique qui permettent l’analyse de données massives, le groupe de R. Mallone a fait l’inventaire complet des peptides présentés à la surface des cellules bêta pancréatiques. Alors que certains de ces peptides présentent une structure attendue, d'autres se sont révélés produits par des processus aberrants au sein des cellules bêta. De plus, ces peptides étaient plus abondants en cas d’inflammation, ce qui est le cas dans le DT1. L’analyse de lymphocytes de la circulation sanguine a montré que chez tous les individus, sains ou diabétiques, les lymphocytes sont capables de reconnaître les peptides en cause, mais c’est seulement chez les patients atteints de DT1 que cette reconnaissance se produit dans le pancréas.

Ces résultats sont importants à plusieurs titres. D’une part, l'identification des peptides ciblés par l’auto-immunité du DT1 apporte une réelle nouveauté dans notre compréhension des mécanismes à l’œuvre et suggère que la cellule bêta n'est pas une victime innocente, mais peut contribuer activement à sa propre destruction en se rendant plus visible par l’exposition des peptides incriminés à sa surface et ainsi plus vulnérable aux lymphocytes. Ceci pourrait expliquer pourquoi les lymphocytes cytotoxiques sont plus abondants que chez les individus sains dans le pancréas des patients DT1 (où ils sont exposés à des cellules bêta plus "visibles"), mais pas dans le sang circulant (où ils ne sont pas entrés en contact avec les cellules bêta).

D’autre part, ces peptides désormais identifiés pourront servir à produire des vaccins pour prévenir et traiter le DT1. Contrairement aux vaccins habituels, il s’agira ici de neutraliser plutôt que de stimuler les réponses immunitaires. Le groupe de Roberto Mallone travaille activement à développer des vaccins de ce type, qui pourront être administrés par voie orale, ce qui minimise l'inconfort et le risque.

 

Référence

Sergio Gonzalez-Duque, Marie Eliane Azoury, Maikel L. Colli, Georgia Afonso, Jean-Valery Turatsinze, Laura Nigi, Ana Ines Lalanne, Guido Sebastiani6, Alexia Carré, Sheena Pinto, Slobodan Culina, Noémie Corcos, Marco Bugliani, Piero Marchetti, Mathieu Armanet, Marc Diedisheim, Bruno Kyewski, Lars M. Steinmetz, Søren Buus, Sylvaine You, Daniele Dubois-Laforgue, Etienne Larger, Jean-Paul Beressi, Graziella Bruno, Francesco Dotta, Raphael Scharfmann, Decio L. Eizirik, Yann Verdier, Joelle Vinh, Roberto Mallone. Conventional and neo-antigenic peptides presented by β cells are preferentially targeted in the pancreas, but not in blood, of type 1 diabetic patients. Cell Metabolism, 2 août 2018.

 

Contact chercheur

 

Equipe Immunologie des diabètes