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Etude dirigée par Michaela Fontenay, publiée dans Science Translational Medicine

L’équipe du Pr. Michaela Fontenay publie la découverte d’un mécanisme de surcharge systémique en fer chez les patients porteurs d’une anémie sidéroblastique acquise avec mutation du gène SF3B1.

ERFE et fer sérique

L'hepcidine, décrite par l’équipe de Sophie Vaulont à l’Institut Cochin est une hormone peptidique produite par le foie qui est le principal régulateur de l’homéostasie du fer chez les mammifères, permettant l’adaptation des taux de fer circulant selon les besoins en régulant l’import de fer dans le duodénum et le recyclage du fer par les macrophages. L’érythroferrone a été décrite pour la première fois comme étant le régulateur érythroïde majeur de l’hepcidine dans l’équipe de T Ganz (Université de Californie, Los Angeles) par Léon Kautz.

 

 

Les syndromes myélodysplasiques sont des maladies clonales de la cellule souche hématopoïétique. Les anémies sidéroblastiques acquises en sont un sous-type particulier associées dans plus de 90% des cas à la présence d’une mutation somatique hétérozygote du gène codant le facteur d’épissage SF3B1. Ces anémies sont caractérisées par une accumulation systémique du fer avant toute transfusion de globules rouges.  L’équipe de Michaela Fontenay a identifié un variant d’épissage du gène ERFE/FAM132B codant l’érythroferrone, dont l’expression est induite par la présence d’un mutant du gène SF3B1 dans la moelle osseuse des patients. Ce transcrit variant produit par les érythroblastes est traduit en une protéine variante qui possède 4 acides aminés supplémentaires et réprime comme la protéine sauvage l’expression de l’hepcidine, peptide hyposidérémiant synthétisé par le foie. II en résulte une production accrue d’érythroferrone, une répression accrue de l’hepcidine et une hyperferritinémie en comparaison avec les syndromes myélodysplasiques sans mutation du gène SF3B1. 

La découverte, ces dernières années, des mutations somatiques de gènes d’épissage dans les cancers a conduit à une recherche intensive des anomalies d’épissage des transcrits par séquençage global de l’ARN, dans le but d’identifier le ou les mécanismes de la cancérogenèse. L’objectif est d’établir un rationnel à l’utilisation des agents pharmacologiques ciblant l’épissage tels que les molécules interférant avec la capacité du complexe SF3b d’interagir avec l’ARN ou les molécules dégradant le facteur auxiliaire d’épissage RBM39. Ces molécules dont certaines sont en essai clinique de phase 1 ne sont pas dénuées de toxicité ce qui suggère de les proposer seulement aux patients dont le pronostic est défavorable. 

Les mutations du gène SF3B1 sont restreintes à certains cancers dont les anémies sidéroblastiques acquises. Les patients porteurs d’une anémie sidéroblastique acquise se présentent avec des anémies profondes, des besoins transfusionnels élevés et une résistance aux agents stimulant l’érythropoïèse comme l’érythropoïétine et ses bio-similaires. Leur pronostic est favorable avec une médiane de survie de 9 ans et un risque de transformation en leucémie aiguë de 15%, ce risque étant de 30 à 40% chez les patients porteurs d’un autre sous-type de syndrome myélodysplasique et en particulier chez les patients qui ont une mutation d’un autre gène d’épissage tel que SRSF2 ou U2AF1 ou une mutation du gène TP53.

Ces dernières années, plusieurs équipes ont identifié des transcrits variants résultant de la présence d’une mutation du gène SF3B1 mais la relation entre la présence de ces variants et le phénotype de la maladie n’est pas claire notamment parce que l’épissage aberrant résulte le plus souvent en la génération de transcrits avec un codon stop prématuré qui sont dégradés par le « non-sense mediated decay ».

L’équipe, en collaboration avec l’équipe de Marc-Henri Stern de l’Institut Curie (INSERM U830), a identifié à partir des données de « RNA-sequencing » des cellules de la moelle osseuse des patients porteurs d’une anémie sidéroblastique avec mutation du gène SF3B1, un transcrit variant du gène ERFE/FAM1323B parmi les transcrits dont l’expression globale est augmentée. Ce transcrit n’est détecté que dans le contexte de la mutation du gène SF3B1 soit après transfection du gène  codant le mutant SF3B1K700E, soit dans les cellules primaires issues de la moelle de patients. Il est traduit en une protéine variante qui a été identifiée dans les érythroblastes primaires de patients par l’équipe de la plateforme de protéomique 3P5 (Université Paris Descartes). 

 

 

En collaboration avec Léon Kautz ((IRSD, INSERM U1220, Toulouse), l’équipe a montré que la protéine variante recombinante est multimérique comme la protéine sauvage et réprime la transcription de l’hepcidine dans les cellules de lignées d’hépatocarcinome. L’érythroferrone a été dosée par test ELISA dans le plasma de patients inclus dans plusieurs cohortes constituées par le service d’hématologie biologique de l’hôpital Cochin dans le cadre d’un programme hospitalier de recherche clinique, d’essais cliniques du Groupe Francophone des Myélodysplasies ou dans le cadre de collaborations internationales en collaboration avec l’équipe de T Ganz. Un taux élevé d’érythroferrone est prédictif de l’hyperferritinémie et la présence du transcrit variant est un biomarqueur de l’érythropoïèse clonale. 

En résumé, cette étude soutenue par le labEx GR-Ex et le Groupe Francophone des Myélodysplasies, a identifié pour la première fois un variant protéique induit par la présence d’une mutation du gène d’épissage SF3B1 dans les érythroblastes. Ce variant contribue à l’élévation des taux plasmatiques d’érythroferrone et à la répression de l’hepcidine hépatique contribuant ainsi à l’hyperferritinémie, caractéristique phénotypique majeure des patients avec anémie sidéroblastique acquise et mutation du gène SF3B1, et en cela, il représente une cible thérapeutique.

 

Référence

A variant erythroferrone disrupts iron homeostasis in SF3B1-mutated myelodysplastic syndrome.Sabrina Bondu,† Anne-Sophie Alary,† Carine Lefèvre, Alexandre Houy, Grace Jung, Thibaud Lefebvre, David Rombaut, Ismael Boussaid, Abderrahmane Bousta, François Guillonneau, Prunelle Perrier, Samar Alsafadi, Michel Wassef, Raphaël Margueron, Alice Rousseau, Nathalie Droin, Nicolas Cagnard, Sophie Kaltenbach, Susann Winter, Anne-Sophie Kubasch, Didier Bouscary, Valeria Santini, Andrea Toma, Mathilde Hunault, Aspasia Stamatoullas, Emmanuel Gyan, Thomas Cluzeau, Uwe Platzbecker, Lionel Adès, Hervé Puy, Marc-Henri Stern, Zoubida Karim, Patrick Mayeux, Elizabeta Nemeth, Sophie Park, Tomas Ganz, Léon Kautz, Olivier Kosmider,* Michaëla Fontenay* Science Translational Medicine. 11, eaav5467 (2019). 

†Contribution égale

* Co-auteurs

 

Brevet

New variants of erythroferrone and their use.  Michaela Fontenay, Olivier Kosmider, Léon Kautz, François Guillonneau, Carine Lefèvre, Marc-Henri Stern, Alexandre Houy, Samar Alsafadi

Numéro de dépôt : EP19305047.3.  Date de dépôt : 16/01/2019

 

Contact chercheur

 - + 33 (0)1 58 41 20 04