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Équipe Peyssonnaux

Au sein de l’équipe de Carole Peyssonnaux, Cyril Renassia a caractérisé la régulation du fer intracellulaire et l'impact de ses dérégulations sur la fonction des neutrophiles (cellules immunitaires) dans un contexte d'hémochromatose.

 Publiée dans Blood Advances, cette étude identifie le rôle de l'hepcidine dans le maintien du fer intracellulaire des neutrophiles. En condition de surcharge en fer primaire, telle que l'hémochromatose héréditaire, le manque d'hepcidine protège le neutrophile d'un excès de fer. La surcharge en fer systémique s'associe à une pré-activation des neutrophiles. 

Le fer est essentiel pour la réponse oxydative des neutrophiles en permettant la génération de formes réactives de l'oxygène par la NADPH oxydase. La fonction des neutrophiles a cependant été décrite comme sévèrement altérée en conditions de surcharge en fer, notamment chez les patients multi-transfusés. Par conséquent, une régulation de l'homéostasie du fer du neutrophile semble avoir un rôle critique pour éviter la toxicité du fer due à sa haute réactivité chimique. L'hepcidine est l'hormone régulatrice clé de l'homéostasie du fer dans l'organisme. Cependant, aucune étude n'a investigué le rôle de ce peptide dans le maintien de l'homéostasie du fer du neutrophile, ou même caractérisé la fonction des neutrophiles chez les patients atteints d'Hémochromatose Héréditaire (HH), une maladie génétique due à un défaut de production de l'hepcidine, extrêmement fréquente en Occident. Ce défaut de production d'hepcidine entraine un recyclage et une absorption du fer incontrôlés qui engendre un dépôt de fer dans les tissus au cours de la vie de l'individu malade. Ceci favorise l'apparition de problèmes cardiovasculaires, d'hépatocarcinomes ou encore le développement d'arthropathies. Ces différentes pathologies impliquent toutes un rôle des neutrophiles. Comprendre l'homéostasie du fer du neutrophile et les conséquences fonctionnelles de sa dérégulation permettrait une meilleure précision thérapeutique, notamment en ce qui concerne l'utilisation de mimétiques de l'hepcidine.

Dans cette étude l’équipe pose l'hypothèse qu'en condition de surcharge en fer, le manque d'hepcidine peut conduire à un maintien de l'export du fer intracellulaire des neutrophiles, évitant une accumulation du fer toxique pour cette population immunitaire majeure.

 

Les auteurs ont étudié deux modèles de surcharge en fer : un modèle de surcharge en fer alimentaire, dans lequel la production d'hepcidine est augmentée par ajout d'un régime riche en fer ; et un modèle génétique de surcharge en fer, dans lequel l'hepcidine hépatique est délétée.

Ils montrent que la présence ou l'absence d'hepcidine dans la circulation sanguine est déterminante en condition de surcharge en fer systémique. Lorsque l'hepcidine est augmentée (surcharge alimentaire) l'export du fer des neutrophiles est réduit entrainant des neutrophiles surchargés, tandis que lorsqu'elle est absente (surcharge génétique), l'export du fer est maintenu aboutissant à des neutrophiles pauvres en fer. Le fer est essentiel pour le burst oxydatif des neutrophiles et les auteurs montrent qu'une surcharge en fer intracellulaire du neutrophile conduit à une diminution du burst oxydatif. Au contraire, les neutrophiles pauvres en fer isolés du modèle génétique présentent une plus forte activité oxydative. Afin de comprendre si cette activité exacerbée est présente chez l'Homme, des neutrophiles de patients hémochromatosiques (HH) présentant le variant pathogénique C282Y du gène de l’hepcidine, ont été isolés. Premièrement la contenance en fer des neutrophiles de patients HH est normale tout en présentant, de la même façon que dans le modèle de surcharge génétique, une surprenante augmentation du burst oxydatif. Les auteurs excluent donc un effet direct du manque de fer sur le burst oxydatif dans ces conditions. De plus, ils montrent que la surcharge en fer systémique corrèle avec un environnement favorable au priming, ou préparation, des neutrophiles chez ces patients. En effet, l'augmentation du TNFα, de VCAM-1 et de ICAM-1 dans le plasma des patients HH s'associe à un état de priming des neutrophiles, responsable de l'augmentation du burst observée. Enfin la caractérisation de l'état d'activation des neutrophiles issus de patients HH est complétée par l'identification d'une phagocytose accrue et d'une diminution des L-sélectines à la surface des neutrophiles HH en comparaison à des donneurs sains. 

 

Cette étude caractérise pour la première fois l'homéostasie du fer dans la population immunitaire majoritaire de la circulation sanguine chez l'Homme, les neutrophiles. Elle montre qu'en condition de surcharglçe en fer systémique, la présence ou l'absence d'hepcidine est un élément déterminant dans la régulation du fer intracellulaire des neutrophiles. Ceci implique de considérer les surcharges en fer, non pas comme un seul et même type de pathologie, mais comme des maladies bien distinctes. Notamment, un patient multi-transfusé présentant une augmentation des paramètres martiaux associée à une augmentation de l'hepcidine sera susceptible de présenter des neutrophiles riches en fer et dont la fonction est incidemment altérée, tandis qu'un patient hémochromatosique HFE présentera des neutrophiles avec des niveaux de fer physiologiques malgré la surcharge martiale systémique du patient. Ceci conduit à reconsidérer l'effet d'ajout d'agonistes de l'hepcidine en condition de surcharge en fer en prenant en compte un potentiel effet secondaire sur la fonction des cellules immunitaires, en particulier des neutrophiles. 

 

En savoir plus

Neutrophils from hereditary hemochromatosis patients are protected from iron excess and are primed. Renassia C, Louis S, Cuvellier S, Boussetta N, Deschemin JC, Borderie D, Bailly K, Poupon J, Dang PM, El-Benna J, Manceau S, Lefrère F, Vaulont S, Peyssonnaux C. Blood Adv. 2020 Aug 25;4(16):3853-3863. doi:.10.1182/bloodadvances.2020002198

 

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