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Étude dirigée par Michaela Fontenay, Equipe Hématopoïèse normale et pathologique, DRC

Dans un article paru dans le journal Blood, l’équipe dirigée par Michaela Fontenay montre le rôle de la protéine p53 dans la différentiation érythroïde en lien avec la formation des ribosomes. Cette étude a des implications potentielles dans le traitement d’anémies dues à des anomalies des ribosomes.

 

 

La cinétique d’extinction de la biogenèse du ribosome est déterminante pour permettre la différenciation érythroïde normale.

 

 

La différenciation des progéniteurs hématopoïétiques en précurseurs érythroïdes puis en globules rouges requiert des changements morphologiques coordonnés par la réponse aux cytokines majeures de l’érythropoïèse le stem cell factor et l’érythropoïétine. Elle implique une reprogrammation du transcriptome via l’activation ou la répression des gènes cibles du facteur de transcription érythroïde GATA1 et du protéome via une régulation de la traduction dans laquelle intervient outre la quantité d’ARN, le taux d’initiation de la traduction, la concentration cellulaire en ribosomes. 

Par des approches protéomiques (Plateforme 3P5, Université de Paris) permettant soit une quantification absolue des protéines ribosomiques soit une quantification du taux de renouvellement de ces protéines dans le ribosome par méthode pulse-SILAC, l’équipe a montré que la biogenèse du ribosome s’arrête de manière équilibrée dans les érythroblastes basophiles, et qu’il en résulte un stress ribosomique concomitant d’une activation de p53. Des expériences in vitro et in vivo chez la souris Tp53-/-montrent que l’activation de p53 réprime la prolifération des érythroblastes immatures. Par ChIP-seq dans les érythroblastes primaires, les cibles directes de p53 impliquées dans la régulation du cycle cellulaire comme l’inhibiteur du cycle CDKN1A, la régulation négative de l’apoptose et les dommages à l’ADN ont été identifiées. Certaines cibles sont aussi des cibles de GATA1. Le stress de la transcription dépendante de l’ARN polymérase I ou stress ribosomique induit l’activation de p53 via l’activation de la voie ATR-CHK1.

Dans les ribosomopathies, maladies humaines constitutionnelles (anémie de Blackfan-Diamond) ou acquises (syndrome 5q-) dues à une mutation hétérozygote ou à une délétion mono-allélique de gènes codant les protéines ribosomiques, la disponibilité des ribosomes est diminuée prématurément par une production déséquilibrée des protéines ribosomiques. Il en résulte une activation pathologique des cibles pro-apoptotiques de p53 qui bloque la différenciation érythroïde et contribue à l’anémie profonde des patients. 

 

La caractérisation de cibles transcriptionnelles communes à GATA1 et à p53 doit être poursuivie pour identifier les acteurs de la transition entre prolifération et maturation terminale de l’érythroblaste et d’éventuelles cibles pour le traitement de l’anémie des ribosomopathies. 

 

 

Ce travail de l’équipe de Michaela Fontenay a été mené en collaboration avec l’équipe d’Eric Soler à l’Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier (CNRS), Isabelle Hatin de l’Institut de Biologie intégrée de la cellule (I2BC, CEA, CNRS, Université Paris‐Saclay), Narla Mohandas du New-York Blood Center, Rose-Ann Padua (Institut de recherche Saint-Louis, UMR-S1131) et Frédérique Verdier (Equipe Biologie de la transmission du plasmodium, Institut Cochin).

 

En savoir plus

Le Goff S,* Boussaid I,* Floquet C,†Raimbault A,† Hatin I, Andrieu-Soler C, Salma M, Leduc M, Gautier E-F, Guyot B, d’Allard D,Montel-Lehry N, Ducamp S, Houvert A, Guillonneau F, Giraudier S, Cramer-Bordé E, Morlé F, Diaz J-J, Hermine O, Taylor N, Kinet S, Verdier F, Padua R-A, Mohandas N, Gleizes P-E, Soler E, Mayeux P, Fontenay M. p53 activation during ribosome biogenesis regulates normal erythroid differentiation. Blood, August 20, 

https://doi.org/10.1182/blood.2019003439

 

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