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RÉGURGITATION DE L’ANTIGÈNE PAR LA CELLULE DENDRITIQUE, UN NOUVEAU MÉCANISME D’ACTIVATION DES LYMPHOCYTES B

 

Une étude récente sous la direction de Fatah OUAAZ, au sein de l’équipe "Biologie des phagocytes, infection et immunité” dirigée par Florence Niedergang, montre pour la première fois que la régurgitation de l’antigène par les cellules dendritiques représente un nouveau mécanisme extracellulaire d’activation précoce des lymphocytes B. Ces travaux sont publiés dans The Journal of Immunology

Les cellules dendritiques régurgitent des antigènes intacts pour activer les lymphocytes B

 

Les cellules dendritiques (CDs) sont des cellules phagocytaires professionnelles qui capturent des antigènes (Ags) en périphérie et migrent vers les ganglions lymphatiques (GLs) où elles les présentent aux lymphocytes T pour initier l'immunité cellulaire T. L'immunité humorale qui résulte de l’activation spécifique du lymphocyte B par l’antigène, est essentielle pour la protection contre les cancers et les infections en générant des anticorps de haute affinité qui neutralisent les agents pathogènes dans les tissus périphériques. L’initiation de la réponse humorale se produit principalement dans la région folliculaire des GLs, où les cellules B reconnaissent leur Ag apparenté sous sa forme "native", contrairement aux cellules T qui reconnaissent les Ags "dégradés". Cependant, le rôle des CDs dans les mécanismes du transfert de l'Ag et de l'activation directe des cellules B reste incomplètement compris. 

Depuis plusieurs années, l’équipe de Florence Niedergang s’intéresse au trafic intracellulaire et à la biologie cellulaire des processus de phagocytose /macropinocytose dans les cellules phagocytaires, les macrophages et les CDs respectivement. L’équipe avait déjà montré que les CDs étaient capables de stocker une partie de l’antigène internalisé par macropinocytose dans les endosomes tardifs et qu’elles étaient capables de le relarguer dans le milieu extracellulaire selon un processus nommé “regurgitation”.

Leur nouvelle étude menée sous la direction de Fatah Ouaaz au sein de l’équipe et publiée en Juillet 2020 dans The Journal of Immunology, montre que les CDs sont capables de relarguer dans le milieu extracellulaire par régurgitation de l’antigène natif suffisant pour induire efficacement une activation précoce B.

 

A l’aide d’une administration par voie sous-cutanée in vivo de CDs chargées en Ag et de l'imagerie par microscopie confocale, les auteurs ont d'abord visualisé le trafic de CDs chargés en Ag de la périphérie vers le paracortex du GL, suivi par un repositionnement stratégique au niveau de la zone folliculaire B. En utilisant cette approche in vivo combinée à un système de co-culture in vitro, ils rapportent que les CDs ne sont pas seulement des transporteurs périphériques d'Ag mais aussi de puissants activateurs des lymphocytes B à la fois in vivo et in vitro

 

Ils mettent en avant pour la première fois que l'Ag libéré par la régurgitation des CDs est suffisant pour induire efficacement une activation précoce B, qui est pilotée par le récepteur des cellules B à l’antigène (BCR) et dépendante mécani1stiquement de la mobilisation nucléaire du facteur de transcription NF-κB/cRel. 

 

 

En bloquant cRel par inhibition chimique avec de la pentoxifylline (PTXF), les auteurs ont montré que le traitement à la PTXF empêche l'induction de cRel ainsi que l'activation précoce B induite exclusivement à la suite de la stimulation du récepteur à l’Ag mais pas suite à une stimulation non spécifique du récepteur TLR4 avec le LPS microbien. Le rôle clé du cRel dans l'activation précoce B Ag-dépendante suggère que l'inhibition pharmacologique de ce membre de NF-κB représenterait une stratégie prometteuse pour limiter les réponses excessives B déclenchées par la CD dans l’auto-immunité, sans altérer la défense humorale de l'hôte contre les infections bactériennes Gram-positives.

 

Ainsi, cette étude apporte à la fois une nouvelle compréhension mécanistique de la délivrance de l'Ag et l'activation B par les CDs, et une approche prometteuse pour cibler la voie NF-κB/c-Rel en vue de moduler les réponses humorales B induites par les CDs. 

 

En savoir plus

Extracelluar release of antigen by dendric cell regurgitation promotes B-cell activation through NF-kB/cRel.  El-Barbry H*, Capitao M*, Barrin S, Amziani S, Pierre-Paul P, Borreill S, Guilbert T, Donnadieu E, Niedergang F* and Ouaaz F*.   J. Immunol. July 2020.  doi: 10.4049/jimmunol.1900394

 

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