Imprimer

Équipe Postic-Issad

La O-GlcNAc-glycosylation : quand le sucre éteint l’inflammation dans le macrophage.

 

Une étude dirigée par Tarik Issad, en collaboration avec Florence Niedergang (Équipe Biologie des Phagocytes, Infection et Immunité) et Georges Bismuth (Équipe Signalisation des cellules immunes et infection rétrovirale) a montré que dans le macrophage, le LPS (agent pro-inflammatoire présent à la surface des bactéries gram négatif) induit une augmentation générale de la O-GlcNAcylation des protéines. Cette augmentation de O-GlcNAcylation constitue un mécanisme de rétrocontrôle négatif permettant de limiter les processus inflammatoires induits par le LPS (article à paraître dans la revue The Journal of Immunology).

Légende de la figure : L’activation des macrophages par le LPS induit l’expression de NOS2 et de cytokines pro-inflammatoires, mais également l’expression de GFAT2 via un mécanisme FoxO1-dépendant. L’induction de la GFAT2 permet d’augmenter le niveau de O-GlcNAcylation des protéines, ce qui limite les processus inflammatoires dans le macrophage.

 

 

La O-GlcNAc-glycosylation (O-GlcNAcylation) est une modification post-traductionnelle réversible des protéines cytosoliques, nucléaires et mitochondriales. Elle correspond à l’addition de N-Acétyl-glucosamine sur les résidus sérine et thréonine des protéines. Au même titre que les phosphorylations, cette modification contrôle la localisation sub-cellulaire, l’activité et la stabilité des protéines. Cette modification est réalisée par une seule enzyme, l’OGT (O-GlcNAc transférase) qui utilise l’UDP-GlcNAc produit à partir de glucose et de glutamine dans la voie de biosynthèse des hexosamines (voie HBP).

Les auteurs ont observé, dans les macrophages humains et murins, que le LPS stimule la O-GlcNAcylation des protéines en induisant l’expression d’un gène codant pour l’enzyme limitante de la voie HBP, la glutamine fructose 6-phosphate amido-transférase 2 (GFAT2). L’induction de la GAFT2 par le LPS nécessite l’activité du facteur de transcription FoxO1, puisqu’elle est abolie par l’inhibition pharmacologique ou génétique de FoxO1 dans les macrophages humains ou murins.

 

Dans les macrophages de souris invalidées pour l’OGT, la diminution de O-GlcNAcylation conduit à une exacerbation de l’effet du LPS sur l’expression de NOS2 et sur la production de cytokines pro-inflammatoires. Ces résultats indiquent que l’augmentation de O-GlcNAcylation induite par le LPS pourrait faire partie d’une boucle de régulation visant à limiter la réponse pro-inflammatoire des macrophages.

 

 

 

 

Ce travail pourrait suggérer de nouvelles approches thérapeutiques permettant de réduire ou résorber l’inflammation observée dans certaines situations pathologiques.

 

En savoir plus

Al-Mukh, H., Baudoin, L., Bouaboud, A., Sanchez-Salgado, J-L., Maraqa, N., Khair, M., Pagesy, P., Bismuth, G., Niedergang, F., Issad, T. LPS induces GFAT2 expression to promote O-GlcNAcylation and attenuate inflammation in macrophages. The Journal of Immunology, 2020, 205: 000–000, in press.  

Pré-print :https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.22.002303v1

 

Contact chercheur