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Étude de l'équipe Ralf Jockers

Le peptide amyloïde-bêta est un modulateur négatif du récepteur de la leptine

 

La maladie d’Alzheimer se caractérise par des symptômes cognitifs comme la perte de mémoire mais également par un dysfonctionnement métabolique associé à l’obésité et au diabète. L’étude menée par l’équipe de R. Jockers en collaboration avec les équipes de V. Prevot (U. Lille), T. Maurice (U. Montpellier) et J. Tavernier (U. Ghent, Belgique) met en évidence une liaison physique entre le peptide amyloïde-bêta (Aβ), qui s’accumule dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer, et le récepteur de la leptine (LepR), l’hormone qui contrôle la faim et participe à la régulation de la glycémie. Cette liaison affecte la fonction de la leptine. Empêcher l'interaction de Aβ avec LepR pourrait limiter les dysfonctionnements métaboliques et cognitifs liés à la maladie d'Alzheimer. Cette étude est publiée dans Neuroendocrinology.

Légende : Le peptide bêta-amyloïde lié à la maladie d'Alzheimer (A𝛃1-42) se lie au récepteur de la leptine et altère la signalisation de la leptine. 

La maladie d’Alzheimer (MA) est la maladie neurodégénérative la plus courante dans le monde, caractérisée par une perte de mémoire progressive et un dysfonctionnement cognitif. Au niveau moléculaire, la MA est définie par la présence d'agrégats extracellulaires de peptide amyloïde bêta (Aβ) et d'enchevêtrements neurofibrillaires intracellulaires de protéine tau, qui sont corrélés aux déficits cognitifs chez les patients atteints de MA avancée. Il n'y a actuellement aucun traitement pour arrêter ou inverser la progression de la MA et les connaissances limitées sur l'apparition de la maladie entravent le développement de médicaments spécifiques à la MA. Les preuves accumulées suggèrent que la MA implique une composante métabolique, avec une altération prononcée du métabolisme du glucose cérébral et une réponse altérée aux hormones impliquées dans le métabolisme. Le lien entre la dysfonction métabolique et la MA est en outre confirmé par le fait que le diabète de type 2 (T2D) et l'obésité du milieu de vie augmentent considérablement le risque de développer la MA.

La leptine est une hormone principalement produite par les adipocytes qui régule l'apport alimentaire et le métabolisme énergétique en agissant dans l'hypothalamus. Les effets de la leptine sont médiés par son récepteur membranaire - LepR. La fonction du LepR doit être étroitement régulée pour maintenir le glucose et l'homéostasie énergétique. Un dysfonctionnement de LepR est associé à des troubles métaboliques comme l'obésité et le T2D.

Ici, l'équipe dirigée par Ralf Jockers montre que LepR est directement ciblé par les peptides Aβ, ce qui altère la fonction de LepR fournissant une explication mécanistique plausible au dysfonctionnement métabolique observé chez les patients atteints de MA. Ce mécanisme peut se produire précocement en amont des premiers symptômes de la MA et peut perturber le fonctionnement de la leptine dans des structures neuronales contrôlant les régulations métaboliques. La prévention ou l'inhibition de l'interaction de Aβ avec LepR devrait améliorer la fonction du système de leptine, avec des effets bénéfiques sur la régulation métabolique et probablement sur les fonctions cognitives. 

 

 

 

 

Enregistrements électro-physiologiques montrant que la leptine augmente l'activité spontanée des neurones POMC dans les coupes de cerveau de souris contrôles (panneau supérieur - Normal), mais est inefficace dans les coupes de cerveau préincubées avec le peptide Aß1-42 (panneau inférieur - Alzheimer).

 

Les auteurs espèrent que le test de liaison d’Aβ avec LepR développé dans cette étude aidera les programmes de développement de médicaments et contribuera à des stratégies thérapeutiques réussies dans le domaine de la MA.

Cette étude a reçu les soutiens de l'Association France Alzheimer et de la Fondation Philippe Chatrier.

 

En savoir plus

 

Amyloid beta peptide is an endogenous negative allosteric modulator of leptin receptor. Cecon E, Lhomme T, Maurice T, Luka M, Chen M, Silva A, Wauman J, Zabeau L, Tavernier J, Prevot V, Dam J, Jockers R. Neuroendocrinology. 2020 Apr 24. doi: 10.1159/000508105. PMID: 32335558

 

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