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Équipe Emmanuel Donnadieu

Interférons et anti-PD1 : une association fructueuse pour mobiliser lymphocytes T et macrophages contre les échappements tumoraux

 

Le groupe de Nadège Bercovici à l'Institut Cochin a mis en évidence un mécanisme susceptible d'améliorer l'efficacité anti-tumorale des traitements par des anticorps anti-PD-1. Ces travaux sont publiés dans la revue Journal for Immunotherapy of Cancer. 

 

 

Légende : L’administration d’anti-PD1 en systémique associée à l’injection locale d’IFNa en péri-tumorale à la veille de la rechute tumorale, permet le recrutement et l’activation de cellules myéloïdes et de lymphocytes T, qui ensemble, empêchent la rechute de la tumeur.

 

Aujourd’hui, l’immunothérapie est perçue comme l’approche la plus prometteuse dans le traitement des cancers. Malgré ces avancées significatives, de nombreux patients doivent faire face à des phénomènes d'échappement après une première phase de rémission. Il est donc important de comprendre comment ces rechutes tumorales peuvent être prévenues. C'est avec cet objectif que le groupe de Nadège Bercovici (équipe « Cancer et réponse Immune »), a mis au point une nouvelle stratégie thérapeutique, basée sur la mobilisation de manière opportune, des cellules myéloïdes au côté des cellules T, afin de rétablir un micro-environnement inflammatoire nécessaire pour la lutte anti-tumorale.

 

Pour y parvenir, ils ont mis en place une stratégie basée sur 3 points essentiels : le choix du modèle tumoral, celui des thérapies à utiliser et enfin la localisation des injections.

Ils ont d’abord mis en place un modèle de rechute tumorale. Celui-ci repose sur l’implantation de tumeurs chez des souris, auxquelles ont été ensuite administré un traitement volontairement peu efficace, de sorte que dans 70% des cas, une régression partielle et transitoire était suivie de rechute. Ensuite, ils ont repris un des traitements actuels d’immunothérapie, considéré comme un des plus prometteurs : l'administration d'anticorps anti-PD-1, qui vise à augmenter l'efficacité, notamment cytotoxique, de cellules T anti-tumorales. Ce traitement donne des résultats remarquables dans certains cancers. Malheureusement, la majorité des patients n'y répond pas, ce qui souligne la nécessité d’améliorer ce traitement afin qu’il soit plus largement efficace. Dans leur modèle murin, l'administration d'anti-PD-1 à la veille de la rechute tumorale améliore la survie de certaines souris, mais pas pour la majorité. Il fallait donc, là aussi, améliorer l'efficacité de l'anti-PD-1. 

A rebours de la pensée scientifique dominante, qui associe le manque d’efficacité des anti-PD1 à l’action immunosuppressive des cellules myéloïdes, telles que les macrophages, le groupe de N. Bercovici a fait un pari radicalement différent, celui de la nécessité d'une coopération cellulaire plutôt que la compétition. Ils ont suggéré que la coopération entre cellules du système immunitaire (dont celle entre cellules T et macrophages) est déterminante non seulement dans des réponses immunes anti-infectieuses (ce qui est bien connu), mais également dans des réponses anti-tumorales. Ainsi, au lieu d’éliminer les macrophages pour améliorer le traitement anti-PD1, ils ont préféré les activer. Pour ce faire, ils ont choisi de combiner l'anti-PD-1 donné en systémique, et une injection locale (péritumorale) d'interféron alpha (IFNa), molécule présumée alerter le système immunitaire de la présence d'une infection locale.

 

Pourquoi était-il important que l'injection d'IFNa soit locale ? D'abord, ils avaient déjà montré qu'une injection locale d'IFNa était beaucoup plus efficace qu'une injection systémique pour un traitement initial de la tumeur (1). L'explication la plus probable est qu'une injection péri-tumorale peut attirer localement, vers la tumeur, des cellules cytotoxiques, alors qu'une injection systémique n'aboutira pas à une telle focalisation sur la tumeur. Enfin, l’injection systémique d’IFNa est connue pour avoir des effets adverses indésirables, et ces effets sont bien moindres pour une injection locale.

 

En tout état de cause, cette stratégie s'est avérée gagnante, puisque l’administration de ce traitement, après la phase de régression initiale, réduit drastiquement le taux de rechute, qui passe de 70% à 14%. De manière intéressante, l’administration des anti-PD-1 seuls ou IFNa seul a un effet bien moindre, avec 40% de rechutes environ dans chaque cas. D’un point de vue mécanistique, cette combinaison thérapeutique permet d’augmenter le nombre de cellules T et des monocytes/macrophages activés au site tumoral, ainsi que leur activité cytotoxique. Ces résultats mettent en lumière la nécessité d’activer divers effecteurs immuns anti-tumoraux pour qu'ils puissent coopérer et éliminer plus efficacement une tumeur.

Certes, ces résultats ont été obtenus chez la souris, et d'autres travaux seront nécessaires pour espérer extrapoler ces résultats en clinique, mais plusieurs éléments de cette stratégie ont montré toute leur pertinence dans ce modèle murin, ce qui permet d’espérer que ce travail permettra d'ouvrir des pistes pour améliorer l'efficacité clinique des traitements anti-PD-1 existants.

 

(1) Thoreau et al. (2015). Vaccine-induced tumor regression requires a dynamic cooperation between T cells and myeloid cells at the tumor site. Oncotarget 6, 27832 

 

En savoir plus

Local IFNα enhances the anti-tumoral efficacy of systemic anti-PD1 to prevent tumor relapse. Guérin M, Regnier F, Thoreau M, Vimeux L, Benard M, Dransart E, Penny HL, Johannes L, Trautmann A, Bercovici N.  Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2020;8:e000996. doi:10.1136/jitc-2020-000996

 

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