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Les cellules souches hématopoïétiques (CSHs) sont les cibles majeures indésirables des radiothérapies ou chimiothérapies utilisées pour le traitement de nombreux cancers.

Porteu-F

 

Les cellules souches hématopoïétiques (CSHs) sont les cibles majeures indésirables des radiothérapies ou chimiothérapies utilisées pour le traitement de nombreux cancers. En effet, le risque élevé de développer une leucémie myéloïde aigüe (LAM) secondaire au traitement ainsi que la perte de fonction résiduelle des CSHs sont des facteurs néfastes importants de ces thérapies. Les CSH sont régulées dans la moelle osseuse par des cytokines et des interactions avec leur microenvironnement. Comment ses signaux intègrent la machinerie de réparation des dommages à l’ADN intrinsèque des CSHs reste inconnu à ce jour.

La TPO (thrombopoïétine) et son récepteur Mpl jouent un rôle important dans le maintien des CSHs au cours de la vie adulte. L’équipe du Dr Françoise Porteu à l’Institut Cochin a observé que les CSH de souris ayant une expression diminuée de Mpl (Mpl-/- ou Mpl+/-) présentent des dommages à l’ADN et une instabilité génomique accrus après irradiation, impliquant un rôle important de TPO dans la réponse des CSHs aux dommages à l’ADN. La TPO agit en augmentant l’activation de la protéine kinase DNA-PK et la réparation des cassures double brins de l’ADN par la voie non-homologous end joining (NHEJ). In vivo, l’injection unique de TPO (ou de son agoniste la Romiplostim) à des souris, juste avant irradiation ou traitement avec des agents chimiothérapeutiques, diminue la mutagenèse des CSHs et restaure leur fonction à long terme.

Ces résultats ouvrent des perspectives pour l’utilisation des agonistes de la TPO comme adjuvant protecteur avant radio- ou chimiothérapie pour minimiser les risques de développement de LAM secondaires. De plus, la mesure de l’expression de Mpl avant ces traitements pourrait être utilisée comme facteur pronostic de risque de ces pathologies.


Thrombopoietin-increased DNA-PK-dependent DNA repair limits hematopoietic stem and progenitor cell mutagenesis in response to DNA damage
Bérengère de LAVAL, Patrycja PAWLIKOWSKA, Laurence PETIT-COCAULT, Chrystèle BILHOU-NABERA5, Geneviève AUBIN-HOUZELSTEIN6, Michèle SOUYRI, , Frédéric POUZOULET,  Murielle GAUDRY  and Françoise PORTEU
Cell Stem Cell 2012 12 37-48

 

Françoise PORTEU

Equipe MAP kinases cellules souches et differentiation hématopoïétique.
Département Infection, Immunité et Inflammation
Institut Cochin
22 rue Méchain
75014 PARIS

 
 

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