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Les glandes surrénales, au-dessus de chaque rein, produisent les cortico-stéroïdes, en particulier le cortisol, hormone vitale, mais dont l’excès chronique (Syndrome de Cushing) entraine obésité, diabète, hypertension artérielle, athérome, défaillance immunitaire, troubles de l’humeur, atrophie cutanée, fonte musculaire, ostéoporose,  et dysfonction gonadique.

Bertherat

    Le Réseau Français COMETE (Cortico MEdullo-surrénale Tumeur Endocrines) réunit depuis 20 ans de nombreux services d’Endocrinologie français et  plusieurs laboratoires de recherche pour le recueil et l’étude des tumeurs de la surrénale. De rares formes familiales de syndrome de tumeurs surrénaliennes ont permis depuis 15 ans de grands progrès dans la compréhension physiopathologique de ces tumeurs. 


Deux équipes françaises collaborant au sein du Réseau COMETE, publient simultanément dans le New England Journal of Medicine du 28 novembre 2013*,** deux avancées majeures portant sur une cause surrénalienne particulière de syndrome de Cushing, dans le cadre de tumeurs bilatérales des surrénales: l’hyperplasie macronodulaire des surrénales.


Le premier travail conduit par l’équipe du Pr Jérôme Bertherat à l’Institut Cochin (INSERM U1016, CRNS UMR8104 et Université Paris Descartes) et dans le Centre de Référence des Maladies Rares de la Surrénale (Service des Maladies Endocriniennes et Matéboliques, Hôpital Cochin, Assistance Publique des Hôpitaux de Paris) a fait l’hypothèse que le syndrome de Cushing par hyperplasie macronodulaire des surrénales, bien que diagnostiqué le plus souvent entre 45 et 60 ans et sans connaissance d’antécédents familiaux, pourrait être d’origine génétique*. Par une approche de génomique intégrée couplant l’étude du transcriptome et des modifications chromosomiques sur puce à ADN des nodules surrénaliens, avec le séquençage complet du génome des patients, a été identifié un gène non impliqué auparavant en pathologie humaine: Armadillo Repeat Containing 5 (ARMC5) localisé en 16p11.2. Plus de la moitié des patients étudiés sont porteurs d’une mutation germinale inactivatrice d’un allèle, chaque nodule surrénalien présentant (sur l’autre allèle) une perte ou une mutation inactivatrice. Ce gène, qui induit l’apoptose de la  cellule surrénalienne, agit comme un suppresseur de tumeur. Le syndrome de Cushing par Hyperplasie Macronodulaire des surrénales est donc bien fréquemment une maladie génétique autosomique dominante à pénétrance variable, désormais prédictible par un test génétique simple. Ceci permettra un diagnostic beaucoup plus précoce puisque actuellement la maladie évolue très certainement depuis de nombreuses années lors de son diagnostic clinique, limitant la récupération après traitement des conséquences morbides, en particulier cardio-vasculaires, du syndrome de Cushing. A plus long terme comprendre les mécanismes d’action d’ARMC5 permettra de développer de nouveaux médicaments pour bloquer précocement le développement de la maladie.

Le deuxième travail conduit par l’équipe du Pr Hervé Lefebvre à Rouen (INSERM U982) porte sur la physiopathologie de la sécrétion de cortisol dans le syndrome de Cushing lié à l’hyperplasie macronodulaire, identifiant le rôle de l’hormone hypophysaire ACTH (corticotropin) …produite localement ! Ce travail montre que les surrénales des patients atteints d’hyperplasie macronodulaire produisent anormalement l’hormone hypophysaire ACTH, responsable de la stimulation de la sécrétion de cortisol par un mécanisme autocrine intra-surrénalien indépendant de l’hypophyse**. La synthèse paradoxale de cette hormone par les cellules surrénaliennes tumorales paraît résulter d’une anomalie embryologique affectant le développement des deux surrénales. La découverte de l’équipe Rouennaise pourrait déboucher sur la mise au point de nouveaux traitements médicamenteux visant à bloquer ce système de régulation intra-surrénalien. De tels traitements pourraient constituer une alternative efficace à l’ablation chirurgicale des surrénales. 


    Ces deux publications illustrent bien l’intérêt de travailler en Réseau entre équipes médicales et scientifiques pour progresser de façon significative sur des maladies rares où les connaissances étaient auparavant assez limitées, utilisant en parallèle les outils de la biologie cellulaire et les outils récents et en plein développement de la génomique. Au delà des perspectives diagnostiques et thérapeutiques de la maladie étudiée dans ces deux publications, ces connaissances pourraient aider à développer des médicaments pour moduler la sécrétion du cortisol dont les actions sont multiples dans d’autres pathologies.

Sources :

 

* ARMC5 Mutations in Macronodular Adrenal Hyperplasia with Cushing ’s Syndrome.
New England Journal of Medicine, 369, 22: 2103-2112.
Guillaume Assié, Rossella Libé, Stéphanie Espiard, Marthe Rizk-Rabin, Anne Guimier, Windy Luscap, Olivia Barreau, Lucile Lefebvre, Mathilde Sibony, Laurence Guignat, Stéphanie Rodriguez, Karine Perlemoine, Fernande René-Corail, Franck Letourneur, Bilal Trabulsi, Alix Poussier, Nathalie Chabbert-Buffet, Françoise Borson-Chazot, Lionel Groussin, Xavier Bertagna, Constantine A Stratakis, Bruno Ragazzon, Jérôme Bertherat.

**Intraadrenal Corticotropin in Bilateral Macronodular Adrenal Hyperplasia.
New England Journal of Medicine, 369, 22: 2115-2125.
Estelle Louiset, Céline Duparc, Jacques Young, Sylvie Renouf, Milène Tetsi Nomigni, Isabelle Boutelet, Rossella Libé, Zakariae Bram, Lionel Groussin, Philippe Caron, Antoine Tabarin, Fabienne Grunenberger, Sophie Christin-Maitre, Xavier Bertagna, Jean-Marc Kuhn, Youssef Anouar, Jérôme Bertherat, Hervé Lefebvre.

 

" News" du CARPEM du 28 novembre 2013

Et aussi l'editorial :

New England Journal of Medicine, 369, 22: 2147-2149.

A. Lacroix

Heredity and cortisol regulation in bilateral macronodular adrenal hyperplasia.